Gipogonadotrop gipogonadizmni davolash

Treatment of Hypogonadotropic Hypogonadism

Mazmun: Gipogonadotrop gipogonadizm (HH) yoki ikkilamchi gipogonadizm, gipofizar gormonlarnini yetarli ishlab chiqarilmasligi sababli kelib chiqadigan klinik belgilar yeg’indisidir. HH’ga Gonadotropin relizing gormon (GnRH) yetarli ishlab chiqarilmasligi yoki umuman ishlab chiqarilmasligi yoki gipofizar gonadotropinlar sekretsiyasining yetarli emasligi sabab bo’lishi mumkin. Bu kasallik bilan bir qancha tug’ma va orttirilgan yoki funktsiyonal va organik patologiyalar birga kelishi mumkin. HH’ning yana bir xususiyati gipatalamo-gipofizar soxadagi o’smalarini yoki sistematik boshqa muammolarni habarchisi bolib ham xizmat qiladi. Aniq va erta tashxis kasalliklarni keltirib chiqarishi mumkin bo’lgan og’ir moddiy va ma’naviy (psixologik) muammolarni oldini olishga xizmat korsatsa, undan tashqari suyak butunligini himoyalash va saqlash, fertile holati zararlanganlarda esa ularni oldini olish va tiklashga ham yordam beradi. HH tashxisli yosh erkaklarning barchasi farzand ko’rish orzusida bo’ladi. Shuning uchun bu bemorlarda bepushtlik rivojalanishini gormonlar bilan o’z o’rniga tiklash mumkinligini yodda tutish kerak bo’ladi. Bemorlardagi bepushtlik holati gipotalamus darajasidagi muammolarda GnRH bilan gipofiz darajasida bo’lsa gonadotropinlar bilan tiklash mumkin boladi. Har qanday davolash turini o’tqazishimizdan qa’tiy nazar bemorlarda spermatozoidlar soni odatda kam bo’ladi. Bu natija bemorlarda farzand korishlik umidini uyg’otadi va odatda 5million/ml spermatozoidi bo’lgan holatlarda bemorlarning 50-80 foizi tabiiy yol bilan farzandli bo’laolishadi. Davolashni muvvafaqqiyatli bo’lishini ko’rsatkichlari: boshlang’ich moyak hajmini katta bo’lishi, moyak tushurish operatsiyalarini o’tqazmaganliklari, seksual voyaga yetganliklari va avvalroq testosterone preparatlarini qabul qilmaganliklari va hakozolardir. Moyak hajmi 3ml bo’lganlarda ham hattoki natijaga erishsa bo’ladi faqat o’rtacha hisobda 2yil davomida beriladigan spermatogenez stimullash natijasida spermatozoid chiqishi mumkin. Spermatogenezni qayta tiklash uchun uzoq vaqt kerak bolganligi sababli bemorlar davolanishni 6-12oy oldin boshlashlari kerak bo’ladi. Xulosa qilib aytganda HH juda kam uchraydigan va odatda davolasa boladigan erkak bepushtliklariga kiradigan kasallikdir. Tashxis qo’yish juda oson. Bemorlarni deyarli barchasi uzoq muddatli gonadotropinlar (hCG+FSH) bilan davolanishi natijasida farzandli bo’laoladi. Faqat eng ahamiyatli nuqtasi har bir bemorga hos doza bo’lishligi eng avval shu dozani tog’ri tanlay olishlikda va toki bo’lali bo’lgungacha dori qabul qilishi nazoratda turishi kerakligidadir.

Kalit so’zlar: bepushtlik, erkak, gipogonadizm, davolash

Dunyoda kun o’tgan sari erkak spermatozoidlari soni borgan sari kamayib bormoqda. Bundan 15-20yil oldin biz bepushtlik sabablarini 60 foizi fanga ma’lum, 40 foizi noma’lum der edik lekin afsuski hozirgi kunda bilimimiz aksincha ekanligiga iqror bo’lib bormoqdamiz. Y’ani erkaklar bepushtligi muammosi bilan davolayolayotgan bemorlarimiz soni juda ham kamchilikni tashkil qilmoqda. Erkaklarda davolash mumkin holatlarning eng boshida gormonal muammoli holatlar turadi. Lekin bepushtlikda erkaklarda endokrin muammolar atigi 1-3%ni tashkil qiladi xolos. Erkaklarda fertillikni boshlanishi va davomli bo’lishida asosiy gormonlar Follikula stimullovchi gormon (FSH), Luyteinlovchi gormon (LH) va Testosteron (T) gormonlari hisoblansada bundan tashqari bir qancha gormonlar, o’sish gormoni va mediatorlari fertillikka bevosita yoki bilvosita o’z ta’sirlarini otqazishadi. Bundan tashqari ba’zi sistemali kasalliklar ham gipogonadizmga sabab bo’lishi mumkin. Gipogonadizmni 2 yoki 3 turga bo’lish mumkin: 1) Birlamchi gipogonadizm: moyaklardagi muammolar sababli, tug’ma yoki orttirilgan kasalliklar sababli 2) Ikkilamchi gipogonadizm: gipofizar muammolar; tug’ma yoki orttirilgan kasalliklar sababli 3) Uchlamchi gipogonadizm gipotalamusdagi muammolar; tug’ma yoki orttirilgan sababli

Avvalgi ba’zi adabiyotlarda ikkilamchi va uchlamchi gipogonadizmni faqat ikkilamchi deb ham qaralgan. Gipogonadizm kelib chiqishiga sabab bo’ladigan patologik holatlar juda ham kopligi uchun bu maqolada biz ikkilamchi, uchlamchi gipogonadizm sabablari va klinik tajribada eng ko’p uchraydigan endokrin mummolar sifatida ko’riladigan izolyatsiyalangan gipogonadatrop gipogonadizm va erkaklar bepushtligini oydinlatamiz. Izolyatsiyalangan gipogonadizmga asosan ikkita kasallik Kallmann sindromi (KS) va Idiopatik Gipogonadotrop gipogonadizm (IHH) sabab bo’ladi. Bu ikki kasallikda ham asosiy muammo GnRH’ning kamligi yoki juda ham kam uchrashi qayd qilingan GnRH retseptor reziztentligidir. Bundan tashqari odatda gipotalamo-gipofizar o’qning funktsiyalari izdan chiqmagan bo’ladi. IHH’da faqatgina gipogonadizm kuzatilsa, KS’da esa dastlab anosmiya yoki gipoosmiya, eshitishni yoqolishi, rang ajrataolmaslik, tug’ma yurak nuqsonlari, buyrak usti bezi kasalliklari, asab tizimi kasalliklari, psixologiyada o’zgarishlar va boshqa sistemali kasalliklar bilan birga kelishi mumkin.

Gipogonadizm; gonadal funktsiyani yetarsizligi deb ta’riflanadi. Erkak gipogonadizmi, moyaklarni ikki asosiy (major) funktsiyalaridan bo’lgan spermatozoid va testosteron ishlab chiqarilishini biri yoki har ikkisini ham kamayishi bilan xarakterlanadi. Bu holat moyak patologiyalarida (birlamchi) yoki gipotalamo-gipofizar kasalliklarida (ikkilamchi, uchlamchi) kelib chiqishi mumkin. Buni plazmadagi FSH va LH konsentrasiyalarini tekshirib aniqlash va ajratish mumkin. Birlamchi gipogonadizmda testosteron konsentratsiyasi pastlagan va/yoki spermatozoid soni kamayishi bilan birga FSH va LH konsentratsiyalari ko’paygan bo’ladi. Ikkilamchi va uchlamchi gipogonadizmda esa testosteron, spermatozoidlar, FSH va LH ham past ko’rsatkichlarda bo’ladi.

Ikkilamchi gipogonadizmda LH’ning past bo’lishi sababli testikulyar testosteron ishlab chiqarilishi pasayadi va shu sababli intratestikulyar testosteronni kamligiga mos ravishda spermatozoidlarining miqdori ham past bo’ladi. Birlamchi gipogonadizmda esa seminifer tubuluslardagi jarohatlanish Leydig hujayralaridagi jarohatlardan zalvorliroq bo’lgani sababli spermatozoidlarni kamayishi testosteronga nisbatan sezilarliroq bo’ladi. Qo’shimcha ravishda ikkilamchi va uchlamchi gipogonadizmlarda FSH va LH’ning konsentratsiyalarini past bo’lganligi sababli testosteronni estradiolga o’tishini ta’minlaydigan aromatazalar ham induktsiyalanmaydi shuning uchun bularda birlamchi gipogonadizmga nisbatan ginekomastiyalar kamroq uchraydi. Bepushtlik sababli tekshiruvdan o’tgan bemorlarning 3%dan kamrog’ida endokrinologik muammolar uchraydi.

Bepusht erkaklarning 0,5-1%ida gipogonadotrop gipogonadizm spermogrammadagi o’zgarishlar uchraydi bundan tashqari androgen defitsitligining yengil anemiya, qon koagulyatsiyasidagi o’zgarishlar, suyak zichligini kamayishi, muskullar atrofiyasi, jinsiy va xotirada pasayish kabi bir qancha belgilari bo’lgani uchun bemorlardan to’liq anamnez yeg’ish va tekshiruvlardan o’tkazish juda ham muxim hisoblanadi.

Bu guruxda ko’plab etiologik omillar yer oladi,

1. Kallman sindromi: Anosmiya, gipoosmiya

2. Izolyatsiyalangan GnRH, LH yetishmovchiligi

3. Prader – Willi sindromi: gipotoniya, semizlik, aqliy zaiflik

4. Laurence – Moon – Biedl sindromi: retinitis pigmentoza, polidaktiliya, aqliy zaiflik va gipogonadizm,

5. Rud Sindromi: aqli zaiflik, epilepsiya, ixtiyozis,

6. CHARGE sindromi: kolobom, koanal atreziya, aqliy zaiflik, kardial nuqsonlar

7. O’rta bo’yin defektlari

8. Tug’ma gipofiz ageneziyasi va gipoplaziyasi

9. MORM sindromi: aqliy zaiflik, retinal nuqsonlar, mikropenis

Gonadotropinlar sekretsiyasini pasaytiradigan faktorlar tug’ma bo’lgani kabi orttirilgan ham bo’lishi mumkin. Tug’ma GnRH yetishmovchiligi mavjud gipogonadizm holatllari Kallman sindromi (KS)(anosmiya bilan birga IHH) shaklida yoki hid bilish saqlangan IHH holatida (nIHH) kuzatiladi bularning 60% KS’dan tashkil topadi.

Gipogonadizmni davolashni rejalashtirishda: gipogonadizmni boshlanishini belgilash tug’ma, voyaga yetishdan oldin yoki voyga yetgandan keyinligini bilish kerak agar voyaga yetgandan keyin rivojlangan bo’lsa farzand ko’rish istagi bor yoqligini aniqlash kerak bo’ladi. Bularni davolashda albatta e’tiborga olish shartdir. Hipergonadatrop gipogonadizmda fertillikni ta’minlay olmaganimiz uchun testosteronni normada ushlab turushlikka qaratilgan davo choralari bo’ladi xolos. IHH’da gipergonadotrop gipogonadizmdan farqli o’laroq fertillikni ta’minlash mumkin bo’lganligi uchun ham ikkilamchi jinsiy belgilarni rivojlantirish ham farzandli bo’lishga qaratilgan bo’ladi. Shu maqsadda gonadotropinlar sekretsiyasidagi o’zgarishlar darajasi inobatga olinib GnRH yoki gonadotropin (an’anaviy yoki noan’anaviy (nokonvansiyonal)) berish davo choralari tadbiq qilinadi. Farzandli bo’lgandan keyin esa o’rinbosar terapiyani o’zi davom ettiriladi.

1-Pulsativ GnRH davolash

Gipotalamik yetishmovchilikka bog’liq IHH’da fertillikni ta’minlashda ta’sirga ega usuldir. Teri ostiga joylashtiriladigan va ritmik ravishda GnRH in’ektsiya qilib turuladigan popma vositasida amalga oshirladi. MAxsus tanlangan bemorlarda juda ham yaxshi natijalar beradi. Gipofizar yetishmovchilik sababli gipogonadizmda va GnRH reseptor rezistantligi holatida umuman ta’sirga ega emas.

2-Gonadotropin bilan davolash

Ham gipotalamik ham gipofizar yetishmovchilikka bog’liq IHH’larda fertillikni ta’minlash maqsadida foydalaniladi. Davolashning konvensional (a’nanaviy) va konvensional bo’lmagan (noa’nanaviy) turlari bor.

2a-Konvensional Gonadotropin bilan davolash: hCG (inson xorionik gonadotropini) va hMG (inson menopauzal gonadotropini) lari bilan amalga oshiriladi. Bu gormonlarning har ikkisi ham siydikdan ajratib olinadi. hCG, LH bilan tuzulishi o’xshashdir va LH kabi Leydig hujayralariga bog’lanib Testosteron ishlab chiqarilishini ta’minlaydi. hCG oz miqdorda bolasa ham moyak kanalchalariga (tubul) bog’lanib FSH kabi ta’sir ko’rsatishi mumkinligini ko’rsatadigan ilmiy ishlar mavjud. hMG esa FSH bilan o’xshash tuzulishga ega va FSH kabi spermatogenezni stimullashi mumkin. hMG’ning biroz bolsa ham LH kabi ta’siri bor lekin spermotogenezni stimullash uchun qo’llanilgan doza Leydig hujayralarini stimullashga yetarli bo’lmaydi. Shuning uchun yetarli testosterone ishlab chiqarilishini ta’minlash uchun hCG’dan foydalanish kerak bo’ladi.

Gonadatropin bilan davolash paytida bazan gonadotropinlarga qarshi antitelalar ham hosil bo’lishi mumkin. Bu esa davolashni samarasizligiga sabab bo’ladi. Ba’zi bemorlarda hCG bilan davolanish paytida testosteronni konsentratsiyasining ko’payishi va uning estradiolga aromatizatsiyalanishi sababli ginekomastiya ham rivojlanishi mumkin.

2b-Konvensiyonal bo’lmagan davolash usuli: inson siydigidan yuqori darajada tozalangan sof FSH (u-hFSH) va recombinant inson FSH (r-hFSH)’i bilan o’tqaziladi. Qo’llanilayotgan hMG preparatlarining 95%ida allergiya chaqirishi mumkin bo’lgan oqsillar mavjud. Boz ustiga bu oqsil hMG’ni ham FSH’ning ham ta’sirini pasaytiradi, allergik reaktsiylarga sabab bo’ladi. Shuning uchun xozirgi kunda siydikdan olinadigan yuqori darajada tozalangan preparatlar (r-hFSH, u-hFSH) ishlab chiqilgan. Sof FSH (u-hFSH) inson siydigidan ajratib olinadi. Recombinant FSH (r-hFSH) embrion jigaridan izolyatsiyalangan genlarni Xitoy sichqonlari tanasiga kiritish orqali olinadi. Spesifik aktivligi yuqori, allergik xususiyati juda ham past bo’ladi. Ichki LH aktivlashtirishi kuzatilmaydi. Xozirgi kunda ishlatilayotgan hCG’larga antitelalar rivojalnadi va allergiya holatlari ham kuzatiladi. Shuning uchun rekombinant LH olingan lekin erkaklarda ishlatiladigan dozalarda olishga erishilgani yoq. Oxirgi yillarda rekombinant hCG bilan har holda umid qilsa bo’ladigan natijalarga erishilmoqda. Konvensiyonal va konvensiyonal bolmagan gonadotropin bilan davolash usullarini solishtirish uchun yetarli bo’lmasa ham ilmiy tekshiruvlar mavjud lekin umumiy bir to’xtam yoq. Yanada ko’proq, kengroq tekshiruvlarga ehtiyoj bor.

3-O’rinbosar testosteron terapiyasi

O’rinbosar testosteron terapiyasi, gipergonadotrop gipogonadizmda va spermatogenezni boshlagandan keyin IHH’ning natijasini ushlab turush uchun beriladi. Testosteron terapyiasining maqsadi plazmadagi T konsentratsiyasini imkon qadar fizilologik normalar atrofida tutib turib, ikkilamchi jinsiy belgilarni rivojlantirish va jinsiy funktsiyani ta’minlab turishdir. Xozirgi kunda testosteronni in’ektsiya, teri osti implanti, per oral, sublinguinal, rektal va transdermal formalari qo’llaniladi.

IHH bemorlarda hCG terapiyasi testosterone terapiyasiga bir necha afzalliklar beradi. Bulardan bittasi moyakni kattalashishidir. Bu xususiyat ayniqsa voyaga yetmaganlarda yaqqolroq namoyon bo’ladi. hCG bilan davolashda yaxshigina libido bilan ta’minlash va juda ham kam oz’garuvchan testosteron darajasini xosil qilish mumkin. Bundan tashqari hCG bilan intratestikulyar Testosteron ishlab chiqarishni qo’zgatish orqali spermatogenezni boshlanishini ta’minlash ham mumkin. hCG terapiyasining noqulayligi esa testosterone terapiyasiga nisbatan qimmat va juda ham ko’p in’ektsiya qilishga ehtiyoj borligidadir. Ba’zi bemorlarda hCG terapiyasi natijasida plazmadagi estradiol darajasi ham ko’tarilishi kuzatiladi. Bu bemorlarda libido kamayishi va ginekomastiya rivojlanishi kuzatiladi. Ba’zi bemorlarda hCG’ga nisbatan antitelalar rivojlanib ta’sirni kamaytiradi.

Bir klinikada ilmiy ish sifatida olib bo’rilgan tekshiruvlarda bemorlarga dastlab berilgan doza bemorlarning 80%ga bu kamlik qildi. Ya’ni plazma testosteron konsentratsiyasi yetarli konsentratsiyaning ostida qo’ldi va dozani kotarildi va natijada yetarli javob reaktsiyasi kuzatildi. Bu davr 3-6oy davom etdi. Lekin bu davrda bemorlarning hech birida spermada spermatozoid paydo bo’lmadi. Shundan song hCG dozasini o’zgartirmasdan FSH ilova qilindi, dastlab recombinant FSH preparatlarni topilmaganligi uchun urinar FSH (uFSH) 15ta bemorga qilindi, keyinchalik rFSH topildi va jami 40ta bemorga buyurildi. Dastlab kichik doza belgilandi 6oy davomida eyakulyatda spermatozoid chiqmagan bemorlarga doza yuqoriroq qilib belgilandi. Bemorlarni moyak o’lchamlari jihatidan baholanganda ikki yildan keyin moyak hajmi 8±4 boldi, yani eng kichik moyak 8ml eng kattasi esa 14ml bo’lganligi qayd etildi. Lekin hech qaysi bemorda sog’lom voyaga yetgan erkak moyak hajmiga yetib bo’rmadi. Bemorlarning sperma hajmi 0.2dan boshlab 2ml gacha chiqdi va bu ko’rsatkich asosan 6oydan keyin ko’tarila boshladi. Boshlanishda bemorlarning hammasida azoospermiya mavjud bo’lib, 6oydan so’ng ham hech qaysi bemorda spermatozoid ko’rinmadi, faqatgina 9.chi oyga bo’rib spermatozoid paydo bo’la boshladi. Butun bemorlarni baholaganda quyidagi natijalar kuzatildi 5 ta bemorning (7,7%) eyakulyatida uzun muddatli (˃2yil) davolashga qaramay spermatozoid paydo bo’lmadi, 10 ta bemorda (15,3%) 9 oyda spermatozoid paydo bo’ldi, davolashning 12.chi oyida 35ta bemorda (53,8%), 15.chi oyida 42 ta bemorda (64.6%), 18.chi oyida 52 ta bemorda (80%) va 24.chi oyga kelib 60ta bemorda (92,3%) spermatozoid paydo bo’ldi. 2.chi yilni oxiriga kelib bemorlardagi spermatozoidlar soni 2x10^6/ml bilan 82x10^6/ml orasida edi. Qiziq jihati progressiv xarakatlanuvchi spermatozoidlar ˃80% ko’rildi. Moyak hajmi kattroq bo’lgan bemorlarda juda erta davrlarda spermatozoid chiqaboshladi, lekin 2.chi yilni oxirlarida barcha bemorlarda oxshash natijalar qayd etildi. Ayollaridagi homiladorlik bo’lishlik jihatidan baholanganda esa quyidagi natijalar qayd etildi; 65ta bemorning 42tasida (64.6%) spontan homiladorlik roy berdi, 8ta bemorga (12.3%) intra uterine inseminatsiya (IUI) orqali homiladorlik qayd etildi. Spermasida spermatozoid paydo bo’lmagan 5ta bemorga (7.6%) mikro-TESE + intrasitoplazmatik ine’ktsiya orqali homiladorlikka erishishga harakat qilindi. Amma bularning 3tasidangina spermatozoid topildi, qolgan 2tasidan qayta qilingan mikro-TESE operatsiyalari ham natijasiz qolaverdi. Yana qiziq holat shu bo’ldiki umumiy harakatchan spermatozoidlar (TMS) soni bilan homiladorliklar soni orasida statiksal ahamiyatga ega bog’liqlik topilmadi (p ˃0,05). Ayolida homiladorlik kuzatilganlarga qulay va arzon o’rinbosar testosteron terapiyasi (TRT) taklif qilindi, rozi bo’lganlarga tadbiq qilindi. Keyingi farzand istagi paydo bo’lgandan 1,5-2yil oldin murojaat qilishlari va qayta hCG+FSH terapiyasi olishlari kerakligi tayinlandi.

Erkaklardagi bepushtlikni guruhlarga ajratilganda; davolash mumkin bo’lgan, davolash mumkin bo’lmagan va potensial davolab bo’ladiganlar deb 3ta bo’lib o’rganiladi. Oxirgi yillarda paydo bolgan Reproduktiv texnologiyalar (Assisted reproductive technology (ART)) ko’payishi, bemorlarni qulay yol bilan farzandli bo’lishga undamoqda. Ammo ART’ning qimmatligi, ayolni sog’lig’iga jiddiy zarar berishi (tuxumdonlarni dorilar bilan giperstimulyatsiyasi, natijada ba’zan hayot uchun havfli giperstimulyastiya sindromi rivojlanishi), erkaklardagi gipofiz o’smalari, moyak o’smalari kabi kasalliklarni ba’zan tashxissiz qo’lib ketishi kabi bir qancha noqulaylik taraflari ham bor. Shuning uchun jamiki bepushtlik holatlarida erkaklarni urolog/androlog tomonida to’liq tekshiruvlardan o’tqazish, hal qilish mumkin bo’lgan patologiyalarni hal qilish, agar ki shunda ham natijaga erishilmasagina ART’dan foydalanishlik maqsadga muvofiq bo’lar edi.

Erkaklardagi bepushtlikni sabablaridan, davolash mumkin bo’lganlari orasida IHH va Kalmann sindromlaridir. Har ikkala sindromda ham asosiy muammo gipotalamusdagi neyronlardan GnRH’ni kam ishlab chiqarilishidir. GnRH’ning kam ishlab chiqarilishi LH va FSH’larni kami ishlab chiqarilishi va natijada gipogonadizmga sabab bo’ladi. IHH’ni erkaklarda uchrashi 1/10.000 bo’lsa KS’ning uchrashi esa 1/86.000 tog’ri keladi. 65% holatda mustaqil rivojlangan bo’lsa 35% irsiy kuzatiladi. Irsiylarning 64% autosomal dominant, 25%i esa autosomal retstsesiv bolib, undan tashqari 11% X geniga bog’liq tarzda kuzatiladi. Ba’zi adabiyotlarda voyaga yetganda paydo bo’lgan yoki hayot davomida orttirilgan IHH’lar ham qayd etilgan lekin rivojlanish mexanizmi hali toliq ma’lum emas. Juda ko’plab bemorlar ishtirokida olib borilgan bir tekshiruvda 54% IHH, 38% KS va 8%i esa voyaga yetganda paydo bo’lgan yoki orttirilgan IHH ekanligi qayd qilingan. Patofiziologik genetika haqidagi bilimimiz hali ham juda kam. Shu kungacha juda ham kam tekshirilgan bo’lib ba’zi ilmiy ishlarda faqatgina 4ta gen mutasiyasi (KAL-1, DAX1, Leptin yoki Leptin retseptori va GnRH retseptorlari genlari) keltirib o’tilgan xolos. KAL-1geni X genining (Xp^22.3) kalta yelkasida joylashgan bo’ladi va neyronal hujayraning adgezyon molekulasi bo’lgan Anosmin-1’ni kodlaydigan gendir. KAL-1 genining mutatsiyalarida embriologik davrda olfaktor bulbusdan gipotalamusga GnRH ishlab chiqaradigan neyronlar migratsiyasi va adgeziyasi yakuniga yetmaydi va natijada GnRH sekretsiyasi yetarsizligi sababli gipogonadizm shakllanadi. KAL-1 genining mutatsiyasi X geniga bog’liq ravishda ko’chib o’tganda bemorlarni faqatgina 50%’ida kasallik namayon bo’ladi. DAX1 geni buyrak usti beizi postloq qavati va gipatalamo-gipofizar-gonadal (HHG) o’qining rivojlanishida katta ahamiyatga ega. Bu gen mutatasiyalarida tug’ma buyrak usti bezi gipoplaziyasi va gipogonadizm yuzaga chiqadi. Shu kungacha bitta holat qayd qilingan xolos. Leptin va Leptin reseptori geni mutatsiyasida autosom retstsesiv IHH va erta semizlik kuzatiladi. Juda ham kam ma’lumot keltirilgan. GnRH reseptor geni mutatsiyalarida autosom retstsesiv IHH 2% holatlara aniqlangan. Bu holatlarda GnRH rezistentligi asosiy muammodir. Erkak/Ayol nisbati 4:1-5:1 bolib, irsiy holatlarda 2,5:1 xolatda yuzaga chiqadi. Oxirgi yillarda FGFR1/FGF8, PROK2/PROKR2, NELF, CHD7, HS6ST1, WDR11 va SEMA3A genlarining Kalmann sindromidagi neyronal migratsidan ma’sul ekanligi aniqlangan. Juda kam uchrasa ham FGFR1, FGF8, PROKR2, CHD7 va WDR11 genlarining defektlarining normosmik IHH holatlarida ham uchrashi mumkinligi qayd etilgan. IHH va KS aslida yagona kasallikdan ko’ra kengroq spektrga ega patologik holatlardir. Gipogonadizmdan tashqari birga kelishi mumkin bo’lgan patologiyalar klinik ko’rinishni xosil qiladi. Asosiy belgilari voyga yetishda kech qolishlik va noto’liq voyaga yetishni kuzatilishidir. Birlamchi bepushtlik, libido pastligi va erektil disfunktsiya, mushaklar tuzulishi va erkakka xos agressivlikni pastligi, osteoparozga tegishli simptomlar, anosmiya yoki gipoosmiya, qoshimcha patologiyalar mavjud bo’lsa tug’ma yurak nuqsonlariga oid simptomlar, nevrologik simptomlar (rang ajrataolmaslik, eshitishni yoqolishi, paraplegiya, epilepsiya va hakozolar), adrenokortikal yetishmovchilik simptomlari uchrashi mumkin. Ko’rikda tana proportsiyasidagi buzulish (tana yuqori qavati/tana pastki qavati˂1 va qulochini ochganda umumiy tanasini uzunligidan (bo’yidan) 5sm uzun bo’ladi), tuk bosishda kamayish, mushaklarda zaiflik, ovozning ingichkalashishi, ginekomastiya, skrotal pigmentatsiyada kamayish va kichik hajmdagi moyaklar, ba’zan kriptoorxizm, mikropenis (voyaga yetganlarida ˂7) va boshqa qo’shimcha patologiyalar aniqlash mumkin bo’ladi. Yuqorida keltirib o’tgan ilmiy izlanishimizdagi bemorlarimizda ham bu simptomlarini asosiy qismi mavjud, faqat moyak tushmay qolishi va ginekomastiya qayd qilinmagan xolos. Barcha bemorlarimizda boy uzunligi/ochilgan qo’l uzunligi˃1 edi. Boshlanishidagi moyak hajmi 30ta bemorda ˃4ml edi, 35tasida esa ˂4ml edi. Bemorlarning chap bilak suyagi rentgenogrammasiga ko’ra suyak yoshlari 4±2 orqada edi.

GnRH testi keng qo’llanilishiga qaramay hali ham qimmat va turli tuman natijalar berganligi uchun ishlatish ishlatmaslik hali ham baxs munozaralar ostida. Bemorlarga GnRH stimulyatsiya testi qilinganda odatda kechikkan javob olinadi. Shuning uchun bitta dozada javob olish imkoni bolmaganda 4soatlik infuziya yoki 7kun davomida 1 mahaldan 1 hil doza berib javobni yakuniga yetqazish kerak.

Adabiyotlarda IHH holatlarining 10%ida spontan tuzalishlik keltirilgan bo’lib bu konstitutsional voyaga yetishishni kechikishga bog’liqligi qayd etilgan. Yuqoridagi ishimizda ham konsitituitsional kechikishni ajratish maqsadida davolanishlarga vaqt vaqti bilan tanaffuslar berib borilgan lekin spontan sog’ayish hech birida kuzatilmagan.

IHH tashxisini qoyish juda ham qiyin emas, lekin uni davolashda hali ham juda ko’p muammolar mavjud. Chunki bu kasallik bitta tip kasallik belgisini bermasdan keng spektrga egadir. Kasallikni davolash dori dozalari va foydalanish muddatlari turli tumanligi sababli yagona standartga keltirib protokollashtirish mumkin bo’lmayapti. Kasallikni umr bo’yi davolash kerakligi, bemorni, turmush o’rtog’ini va shifokorini ham bezdirib qo’yadi. Shuning uchun kasallikni davolashni boshlashdan avval bemorga davolanish bir umr davom etishini, vaqti vaqti bilan davolanish tartiblarida o’zgarish bo’lishi mumkinligini va sabr bilan davom etilsa asosiy holatlarda ijobiy natijaga erishilishini bemorlarga tushuntirilishi va bunga ishonishlarini ta’minlashimiz kerak bo’ladi.

Davolashda testosteron, GnRH va gonadotropinlar qo’llaniladi. Ikkilamchi jinsiy belgilarni rivojlantirishda va umumiy sog’lomlikni ta’minlashda TRT’ni o’zi yetarli bo’lsa ham farzandli bo’lish uchun bu davolashni o’zi yetmaydi. Spermatogenez uchun intratestikulyar testosteron qondagi testosterondan 50-100 barobar ko’p bo’lishligi kera va buni TRT bilan ta’minlab bo’lmaydi. Albatta intratestikulyar testosteronni ko’paytiradigan davolash muolajalarini belgilash kerak.

GnRH gipotalamusdan pulsativ tarzda ishlab chiqarilib maxsus qon aylanish portali orqali gipofizning old bo’lagidan FSH va LH ishlab chiqarilishini ta’minlaydigan gormondir. IHH terapiyasida uzun muddatli ta’sirga ega GnRH agonistidan foydalanish ta’siri yetarli bo’lmaydi va albatta pulsativ tarzda berilishi kerak bo’ladi. Buning uchun maxsus portativ pompa mavjud bo’lib u 5-10µg/120min dozasida GnRH berishni ta’minlab turadi. Pompa kapalaksimon (babochka) igna bilan qorin terisi ostiga qo’yib qo’yiladi va 2kunda bir marta igna almashtirilib turiladi. GnRH terapiyasi o’tqazilayotgan bemorlarda gipofizning old bo’lagida FSH va LH ishlab chiqaradigan hujayrlar sog’lom bo’lishi kerak. Aks taqdirda bu davolash usulini foydasi bo’lmaydi shuning uchun davolashni boshlashdan oldin GnRH sitimulyatisyon testini o’tqazilishi shart.

Avvallari o’tqazilgan ilmiy ishlarda IHH’ni davolashda GnRH terapiyasining gonadotropin terapiyasidan (hCG/HMG) ancha afzalligini keltirilgan edi, lekin oxirgi yillardagi tekshiruvlar shuni ko’rsatdiki har ikkala terapiyaning natijasi jihatidan bir biridan deyarli farqi yoq ekan. Bu mavzuda bir to’xtamga kelish uchun solishtirilgan keng qamrovli ilmiy ishga ehtiyojimiz bor. GnRH agonistlarining gipofiz yetishmovchiliklarida ta’sir qilmasligi, bu dorilarga nisbatan antitelalarning rivojlanishi, davolanishnini qimmatligi va invazivligi terapiyani noqulayliklaridir.

Erkak fertilligida asosiy ahamiyatga ega gonadotropinlar FSH, LH va hCG lardir. LH va hCG bir reseptorlar orgali oz ta’sirlarini yuzaga chiqarsa ham hCGnin yarim parchalanish davrini uzunligi, rekombinant LH preparatlari mavjud bo’lsa ham ko’pchilik hCG dan foydalanib kelmoqda. Avvallari asosan homilador ayollar siydigidan olingan hCG va postmenpozal ayollar siydigidan olingan tozalangan FSH (HMG) foydalanilgan bo’lsa hozirgi kunda ishlab chiqarilayotgan rekombinant hCG va FSH ishlatilmoqda. Rekombinant LH faqat ayollarda qo’llanilmoqda.

IHH’ni davolash hCG bilan boshalanadi, 3-6 oylik davolashdan song spermogramma va Testosteron tahlillari o’tqaziladi, T normada va spermatozoid yoq bo’lsa davolashga FSH qo’shiladi. Bu kombinatsiyon terapiyadan keyin bemorlarning 80%’ida spermotozoidlar paydo bo’ladi, spermatozoidlarning soni kam bo’lishiga qaramay bularning asosiy qismida homiladorlik ro’y beradi. Davolashdan ijobiy natija olish uchun eng ahamiyatli ko’rsatkich moyaklarning hajmidir. Moyak hajmi katta bolganlarda natija juda yaxshi bo’ladi. O’rtacha hisobda 1 yil davomida spermada urug’ paydo bo’lmasa bemorlarni doriga nisbatan antitela rivojlanganligiga, proksimal obstruktsiyalarga tekshirish kerak va dozani ko’tarish kerak boladi, shunda ham natijasiz bo’lsa mikro-TESE qilinishi kerak bo’ladi. Agar izolyatsiyalangan LH yetishmovchiligi mavjud bo’lsa faqatgina hCG va izolyatsialangan FSH yetishmochiligida faqatgina rFSH terapiyalarini o’zi yetarli bo’ladi.

Adabiyotlar kam bo’lishiga qaramay farzandlik bo’lishni xohlaganlarga asosan gonadotropinlar (odatda hCG+FSH) qo’llaniladi. LH va hCG bitta reseptorlar orqali lekin turli lokuslarga ta’siri bilan intratestikulyar testosteronni miqdorini oshiradi. Oxirgi yillargacha LH preparatlari bo’lmaganligi sababli hCG ishlatilar edi. Xozirgi kunda ishlab chiqarilayotgan LH preparatlari dozasi kamligi uchun ishlatilayotgani yoq. Vaqti kelib yetarli dozada ishlab chiqarilsa amaliyotdan qo’llanila boshlanadi. Oxirgi on yillargacha FSH ta’sirini olish uchun menopauzadagi ayollar siydigidan ajratib olingan uFSH ishlatilar edi, lekin keyingi yillarda rekombinant FSH ni tarqalishi amaliyotda foydalanishga kirib keldi. Farzand istagida bolganlarga hCG berilib 3-6oy davomida T’ni normal konsentratsiayalarga olib chiqilgandan keyin FSH preparati ilova qilinadi va toki homiladorlik ro’y bergungacha shu kombinatsiya davom ettiriladi. Ba’zi adabiyotlarda faqatgina hCG ning ozi bilan eyakulyatda spermatozoid paydo bo’lganligi haqidagi ma’lumotlar bo’lishiga qaramay, yuqorida keltirilgan bemorlarning hech birida urug’ paydo bo’lmadi. Fikrimizcha hCG terapiyasining o’zi bilan spermatozid chiqqan bemorlarda izolyatsiyalangan LH yetishmovchiligi (Pasqualini Sindromi) bo’lganligi ehtimoli bor. Chunki avvaldan spermatogenezi boshlamagan bemorlarga hCG va FSH kerak bo’ladi. Yani spermatogenez boshlashi uchun albatta FSH shartdir. Spermatogenez boshlagandan keyin esa hCG’ni o’zini davom ettirish mumkin. Adabiyotlarda rFSH’ning uFSH’ga nisbatan effektivliroq deb atashgan bo’lsada, bizning fikrimizcha ularning effekti aslida beriladigan dozalarga bog’liqdir.

Ba’zi ko’p ishtirokchilik tekshiruvlarda 6-9 oylarda spermatogenezning boshlaganligini, 12-oyining oxiriga kelib umumiy spermatozoidlar sonini 32x10^6 ga yetganini, moyak hajmini 18-oyda 2,5±1mldan 12,2±4.9ml’ga chiqqanini keltirib o’tilgan. Odatda homiladorlik uchun kerakli urug’ sonini 15x10^6 sifatida qabul qilingan. Shu normaga yetib kelgan bemorlarning 80%da homiladorlik kuzatiladi. Lekin bu tekshiruvlarni uzun muddatli natijalari keltirib o’tilmagan (31, 33, 35). Yuqoridagi tekshiruvmizda hCG+rFSH/uFSH terapiyasi bilan boshlangichdagi moyak hajmi katta bo’lganlarda moyak hajmini yanada yaxshi kattalashgani qayd etdik. Lekin hech biri sog’lom erkak moyagi darajasiga yetib bo’rmadi. Sperma hajmini 0,2mldan 2,0mlgacha ortib borishi kuzatildi lekin davolashni 6-oyidan so’ng boshlandi. Dastlab barcha bemorlarda azoospermiya edi va davolanishni 6-oyiga qadar hich bir bemorda urug’ chiqmadi. Lekin 9-oydan boshlab ko’rina boshladi. Butun bemorlarning atigi 5tasida (7,7%) uzun muddatli davolash (˃2) natijasida ham urug’ chiqmadi, 10ta bemorda (15,3%) esa 9-oydan boshlab chiqaboshladi. Davolashni 12-oyida 35(53,8%) ta bemorda, 15-oyda 42(64,6%)ta bemorda, 18-oyda 52(80%)ta bemorda va 24-oyda 60(92,3%) ta bemorda urug’ chiqishi kuzatilgan. Davolanishning ikkinchi yilini oxirida bemorlardagi urug’ soni 2x10^6 bilan 82x10^6 orasida edi. Progressif xarakatchanlar soni ˃80% qayd qilindi. Boshlanishda moyak hajmi kattaroq bo’lganlarda erta davrlarda spermatozoid chiqishni boshlangan, lekin 2-yilning oxirlarida barcha bemorlarni ko’rsatkichlari deyarli bir xil qayd etilgan.

Ayollaridagi homiladorlik bo’lishlik jihatidan baholanganda esa quyidagi natijalar qayd etildi; 65ta bemorning 42tasida (64.6%) spontan homiladorlik roy berdi, 8ta bemorga (12.3%) intra uterine inseminatsiya (IUI) orqali homiladorlik qayd etildi. Spermasida spermatozoid paydo bo’lmagan 5ta bemorga (7.6%) mikro-TESE + intrasitoplazmatik ine’ktsiya orqali homiladorlikka erishishga harakat qilindi. Ammo bularning 3tasidangina spermatozoid topildi, qolgan 2tasidan qayta qilingan mikro-TESE operatsiyalari ham natijasiz qolaverdi. Yana qiziq holat shu bo’ldiki umumiy harakatchan spermatozoidlar (TMS) soni bilan homiladorliklar soni orasida statika jihatida ahamiyatga ega bog’liqlik topilmadi (p ˃0,05).

Yuqoridagi ilmiy ishni boshqa adabiyotlarga solishtiradigan bo’lsak, bu ish eng uzoq vaqt nazoratda tutulgan, homiladorlik nisbatlari berilgan, davolash natijasining eng yuqori bolgan izlanishdir. Buni sabablari uzoq muddat davolanishga bemorlarni ko’ndirganligimiz, kerak bo’lgan dozani berishga jur’at qilganimiz va davolashni uzoq muddat olib borganimizdan deb hisoblaymiz (Mualliflari).

Gipogonadatrop gipogonadizmni kam uchraydigan shakllari ko’pincha to’gri tashxislanmasdan boshqa davolash usullariga tobe tutulmoqda. Amaliyotimizda boshqa markazda tashxisni notog’ri qo’yilgan va testosteron davolash kursi olgan va natija bo’lmaganda bizga murojaat qilgan biz tashxisini qo’ygach hCG terapiyasi o’tqazishimiz natijasida spontan homiladorlik ro’y bergan holatlarga ham duch kelmoqdamiz. Leydig hujayrasi gipoplaziyasining, LH reseptori darajasidagi nuqtali mutatsiya sababli juda ham kam uchraydigan holatlar ham hayvonlar ustida olib borilgan tajribalar natijasida ham isbotlangan. Insonlarda va boshqa sut emizuvchilarda, LH reseptorida 11 axon va 10 intron bo’ladi, LH va hCG funtksiyalari uchun bir xil reseptor qo’llaniladi. Reseptorlardagi mutatsiya darajasiga va qolgan funksiyasiga qarab testikulyar feminizatsiyadan mikropenisgacha bo’lgan klinik fenotiplar uchraydi. Shuning uchun Leydig hujayra gipoplaziyasining (LHH) ikki tipi I-tip va II-tip ajratiladi. I-tip juda og’ir formasi bo’lib 1976 yilda ilk marotaba Berthezene va hamkasblari tomonida ta’riflangan edi. Bu holatlarda LH reseptorlari ham LH’ga ham hCG’ga javob bermaganligi uchun Leydig hujayralari yetilmaydi va T ishlab chiqarmaydilar. Natijada erkak kabi rivojlanish kuzatilmaganligi uchun passiv ravishda ayollik belgilari rivojlanadi buning natijasida erkak psevdogermofraditizm rivojalanadi. Shu holat yuzasidan Kremer va hamkasblari, Wu va hamkasblari, Themmen va Huhtaniemi’lar tomonida bir nech bemor ma’lumotlari keltirishgan va bular reseptorlardagi mikrodeletsiyalar haqida batafsil yoritishgan (43-45). Fenotipik ustunlikni darajasiga qarab jins almashtirishdan tortib bir umrlik o’rinbosar Testosteron terapiyasigacha bo’lgan turli davolash choralarini tadbiq qilishgan. II-tip LHH yengil formasi bo’lib odatda erkak kabi rivojlanish kuzatiladi. LHH bu tipi haqida 1985y Toledo va hamkasblari birinchi marta keltirib o’tishgan va keyinchalik bir necha holatlar yuzasidan maqolalar ham chop etishgan. Bu tipda LH reseptorlaridagi mutatsiya yengil darajada bo’lib hCG’ga toliq, LH’ga qisman javob berishi kuzatiladi. hCG’ga to’liq javob berganligi uchun intrauterin davrda erkaklik jinsiy a’zolari to’liq shakllanadi, lekin voyaga yetish davrida LH’ga javob bo’lmaganda yoki qisman bo’lgan holatlarda voyaga yetishda ortda qolish yoki mikropenis kuzatiladi. Bularda e’tibor qilishimiz kerak bo’lgan holat bepushtlik bilan juda kech murojaat qilishganida Leydig hujayralai gipoplaziyaga uchraganligi uchun qilinadigan hCG stimulyatsiyasiga juda ham kam javob berishadi. Bu bemorlardagi hCG testiga beradigan negativ javobdan noto’gri xulosa chiqarilib o’rinbosar Testosteron terapiyasi berilsa bemorlar bir umr bepusht bo’lib qoladilar. Shuning uchun bu bemorlarda katta dozadagi hCG bilan uzoq muddatli davolash orqali Leydig hujayralarini yetiltirish kerak bo’ladi va shundan so’ng T’ga javobni kutish kerak bo’ladi. Martens va hamkasblari ota onasi qarindosh bo’lgan 28,32 va 51 yoshdagi 3ta aka ukalarga II-tip LHH tashxisini qoyib va reseptor darajasidagi mutatsiyalarni batafsil yoritishgan. Gromoll va hamkasblari esa yana ota onasi qarindosh bo’lgan turk bolaga II-tip LHH tashxisini qo’ygan va patologiyani LH reseptorlaridagi gomozigot 10-akson deletsiyasi sababli ekanligini ko’rsatib berishgan. Olimlar LH reseptorida LH va hCG ‘ning turli domainlar orqali bog’lanib o’z ta’sirlarini yuzaga chiqarishini va asosan hCG reseptor domaini zararlanmaganligi uchun hCG terapiyasi bilan gipogonadizm davolash mumkinligini hattoki eyakulyatda urug’ paydo bo’lishi mumkinligini ta’kidlashadi. II-tip LHH holatlarda odatda moyak hajmi normada bo’ladi va biopsiyasida yetilmagan ko’plab Leydig hujayrasi bilan birga yetilmagan spermatidlar darajasidagi spermatogentik qamal (arrest) aniqlanadi. Bu ham moyak hajmini FSH nazorat qilishligini, spermatogenezni boshlovchi asosiy gormon FSH ekanligini va Testosteron asosan spermatogenezning oxirgi bosqichalarida spermatozoidlarni yetilishida rol olishligi fikrini tasdiqlaydi.

Xulosa qilib aytganda, IHH tashxisi juda qulay, lekin davolash shifokor va bemordan sabr talab qiladigan mustaqil yagona kasallik bo’lmagan keng spektrga ega kasalliklar gruppasidir. Har bir bemorni dori dozasi va muddati farqli bo’lishi mumkin. Sabr-toqat bilan kerakli dozada olib borilgan gonadotropin terapiyasi bilan bemorlarning asosiy qismi farzandli bo’la olishidilar va sog’lom hayot kechiraolishadilar.

Maxsus imkoniyatlar

Mutaxassislar uchun maqolalar