Faqat androloglarga; Y xromosomasi mikrodeletsiyalari va erkaklar bepuştligi

Y xromosomasi mikrodeletsiyalari va erkaklar bepuştligi.

Bepuştlik, himoya vositalaridan foydalanmasdan muntazam jinsiy aloqada bölganda bir yil içida oilada homiladorlikni kuzatilmasligi deb ta’riflanadi. Juftlarning tahminan 15%ini öz içiga oladigan bu holatda 40-50% sabab erkaklarning kasalligi sababli böladi (1,2). Erkaklar bepuştligining etiologiyasida gormonal buzulişlar, urogenital infektsiyalar, jinsiy muammolar, spermatogenez jarayonidagi buzulişlar va irsiy (genetik) muammolar asosiy rolni oynaydilar(3–5). Genetik omillarni törtta asosiy gruppada tasniflaş mumkin;

1- Spermatozoid funktsiyalarini izdan çiqaradigan genetik kasalliklar (Birlamçi silliyar diskeniziyasi, miyotonik distrofiyasi, Noonan sindromi (böyini kalta, siyrak soç, pastki jağI kiçik, kökrak qafasi deformatsiyasi, yurak muammolari, autosomal dominant) öroq hujayralik anemiya, irsiy endokrinopatiyalar va hakozo).

2- Tuğma ductur deferens ageneziyasi CFTR gen mutatsiyalari (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator -Xlor iyonlarini taşuvçi kanallar patologiyasi, şilliq bilan tiqilşi, 7-xromosomada, autosomal ressesiv).

3- Xromosomal anomaliyalari

4- Izolyatsiyalangan spermotogenez buzulişini keltirib çiqaradigan Y xromosomasi mikrodeletsiyalari (6,7).

Spermatogenez primordial germinal hujayralardan spermatozoid işlab çiqarişi bilan yakunlanadigan jarayondir. Bu jarayonda ham xromosomal darajasida son va tuziliş jihatidan yuzaga keladigan buzulişlar ham da gen darajasida paydo böladigan mutatsiyalar bepuştlikka sabab böladi. Bularning orasida Y xromosomasi erkak germinal hujayralarini rivojlanişi va keyingi hayotida ham davom etişida ham kerakli ekanligi sababli uning deletsiyalarining ahamiyati asosiy orinni tutadi(8).

Inson genomining atigi 2-3%ni Y xromosomasining genomlari taşkil qiladi. Kalta yelkasi Yp va uzun yelkasi Yq deb nomlanadi. Y xrosomasi psevdoautosomal, geteroxromatin va axromatin qismlardan iborat. Psevdoautosomal qismlar (PARs) Yp’ning va Yq’ning (PAR2) uç tomonlarida joylaşadi. Bu qismlar mayoz bosqiçida X xromosomasining psevdoautosomal qismlari bilan rekombinatsiyaga kirişadilar. Psevdoautosomal soxadagi genlar xuddi autosomal genlar kabi ötqaziladi (9). Y xromosomasining köp qisimini (95%) rekombinatsiyaga kirmagan qism (NRY) deb nomlangan xromosomaning geteroxromatin va axromatin qismlari taşkil qiladi. Geteroxromatin soxa Yq’ning distal qismida joylaşadi va genetik jihatdan ta’sirga ega bölmagan bir qator takrorlanadigan seriyalar (DYZ1 ve DYZ2) hosil qiladi. Axromatin qism esa PAR1’ning distal qismida joyalaşadi va Yp va Yq’ning parasentromik soxalari bilan sentromer soxasini hosil qiladi. (1-rasm). Jinsni belgilanişi, gonadolastoma, böy nazorati va Turner stigma va spermatogenezdan ma’sul jamiki aktiv genlar şu soxada lokalizatsiyalaşgandir (8).

1-Rasm

Y xromosomasining mikrodeletsiyalari va Oligo/Azoospermiya

Y xromosomasining kalta yelkasidagi (Yp) genlar SRY (Testis-determining factor, also known as sex-determining region Y protein) moyak rivojlanişida, uzun yelkadagi (Yq) genler esa spermatogenez muhim rol oynaydilar. Y xromosomasidagi joylaşgan bu genlarning mikrodeletsiyalari bilan bepuştlik orasida aloqa mavjud. Bu mikrodeletsiyalar bilan spermatogenezning boğliqligini 1976yil Tiepolo va Zuffardi birinçi marta körsatib bergan (10). Tiepolo va Zuffardi 1170 erkaklarda Kariotip analizini ötqazgaç 6 ta azoospermik erkaklarning Yq’ning distalidagi mikrodeletsiyalarni mikroskopik aniqlaşadi. Bu 6 holatning ikkitasida bepuşt erkaklarning otalarida normal Y xromosomasiga ega ekanligini va holatlarda deletsiyalarning de novo röy berganligini qayd etişgan. Bu tadqiqot natijasida fertillik geni yoki gen soxalarini Y xromosomada topilgan qismiga Azoospermik factor (AZF) deb nomlangan.

2-Rasm

AZF mikrodeletsiyalari noobstruktiv azoospermiyalarda 15%, oğir oligozoospermiyalarda 5-10% kuzatiladi. AZF genlari Y xromosomasining uzun yelkasida AZFa, AZFb, AZFc va AZFd soxalarida joylaşgandir (11). AZFa soxasi boşqa soxalardan alohida joylaşgan. AZFb va AZFc soxalari esa, deletsiyalarining natijasida fenotipik boşqaça bölişiga qaramay serialari Yq soxasida kesişadi. Bu soxa AZF b/c deb nomlanadi. AZFa soxasi Yq’ning 11.21 soxasida, interval 5‘da joylaşgan. Soxani uzunligi 1-3mb orasida. Y xromosomasining AZFa soxasida joylaşgan genlar spermatogenezda rol oynaydi. AZFa soxasining qismiy (partial) deletsiyalari gipospermotogenez bilan natijalanadi. Töliq (complect) deletsiyalari esa seminifer tubuluslarda germinal hujayralarni yetilişini ingibitsiyalaydi. Bu holatda TESE (Testicular Sperm Extraction) yordamida yetuk spermatozoid topilganligini qayd etgan heç bir tadqiqot hozirça adabiyotlarda yoq. AZFa deletsiyasi mavjud bemorlardan moyaklardan biopsiya qilinsa Faqat Sertoli hujayralari (Sertoli Cell Only (SCO)) sindromi köriladi. Undan taşqari USP9Y va DBY genlerining deletsiyalarida esa turli testikulyar fenotiplar bölişi mumkinligi keltirilgan (11–14).

AZFb soxasi Yq’da interval 5 va interval 6 orasida joylaşadi. Bu soxa bir neçta navbatlaşgan gen nusxalari bilan birga juda kop nusxali gen oilalarini ham öz içiga oladi. AZFb soxasida joylaşgan eng ahamiyatli genlarning orasida RBM (RNA binding motif), CDY (Çromodomain Y), XKRY (XK Related Y), EIF1AY (eukaryotic translation initiation factor 1A, Y-linked), RPS4Y2 (Ribosomal protein S4 Y isoform 2) va SMCY (Selected Mouse cDNA on the Y) larni sanab ötiş mumkin. RBM, SMCY va XKRY genlari Y xromosomasining uzun yelkasida bir neça nusxaga egadir (15,16). Öttizdan köp RBM va psevdogenlari Y xromosomasining har ikkala yelkasida ham mavjuddir. Bu genlar RBM va SRGY ning takrorlanişini 4 nusxasini öz içiga oladigan germinal hujayralarining maxsus nuclear proteinlarni öz içiga oladi. RBMY1A1 (RNA binding motif protein, Y-linked, family 1, member A1) geni RBM gen oilasining bir a’zosidir va erkak germinal hujayralaridan işlab çiqariladi (17). Bu gen mRNK saqlanib qolişida va spermatogenez paytida yadrodan köçirilişi bilan aloqadordir. Bundan taşqari, RBMY1A1 genining özgarişlari AZFb mikrodeletsiyasi fenotipik jihatdan ahamiyatli (18). AZFb soxasida deletsiyalari mavjuda bemorlarda AZFa deletsiyalariga qaraganda normal spermatogonium va birlamçi spermatosit rivojlanişi kuzatiladi. Faqat pre-mayotiz spermatogenetik tormozlaniş va SCO natijasidagi azoospermiya kuzatiladi. Şuning uçun AZFb deletsiyalik bemorlarga ham m-TESE tavsiya etilmaydi (19).

AZF soxalarini orasida eng köp AZFc soxasida deletsiyalar uçraydi va buning natijasida gipospermatogenez yuzaga keladi. AZFc soxasining deletsiyalari noobstruktiv azoospermiyalik erkaklarda tahminan 12%, oğir oligospermiya (1ml.da 5mln.dan kam) mavjud erkaklarda 6% uçraydi (20). AZFc Yq’ning distalida joylaşgan va deletsiyalari 6C bilan 6E subintervallarda yuzaga keladi. Bular; DAZ (Deleted in azoospermia), BPY2 (Testis-specific basic protein Y 2), CDY (Testis-specific çromodomain protein Y), CSPG4LY(çondroitin sulfate proteoglycan 4-like, Y-linked pseudogene 1), GOLGAZLY (Golgi autoantigen, golgi subfamily a2-like,Y-linked 1),TTY3.1 (Testis-Specific Transcript, Y-Linked 3), TTY4.1 ve TTY7.1’lardir. Bu genlardan birinçi beştasi spermatogeneda asosiy fundamental bölgan proteinlarni kodlaydilar. DAZ geni oilasi 4, BPY2 geni oilasi 3 va CDY geni oilasi esa 2 nusxadan iborat böladi (21–25). Oxirgi yillarda ötqazilgan tadqiqotlarda Y xromosomasining intraxromosomal rekombinatsiyalaridan kelib çiqadigan va gr/gr, b1/b3, b2/b3 deb nomlangan AZFc subdeletsiyalarining ham mavjudligini qayd etildi (25–27) (2-rasm). Bepuşt erkaklarda eng köp gr/gr deletsiyalari %2.1–%12.5 nisbatida kuzatiladi. Gr/gr deletsiyalarida DAZ (DAZ1/DAZ2) genining tört nusxasidan ikkitasining va BPY2 genining uç nusxasidan bittasining yoqolişi kuzatiladi va bu holat spermatogenetik yetişmovçilikka sabab böladi. B1/b3 va b2/b3 deletsiyalarida esa DAZ genidanm ikki nusxa BPY2 genidan bir yoki ikki nusxa mavjud boladi (22–25).

AZFd soxasi oxirgi yillarda alohida gen soxasi sifatida AZFb va AZFc soxalarini orasida joylaşganligi aytilmoqda. AZFd deletsiyasida yengil oligozoospermiya yoki spermatozoid sonining yetarli bölişiga qaramay morfologiyasidagi defektlari köp bölgan bemorlardir (28).

Y xromosomasining mikrodeletsiyalarida genetik maslaxat

Erkaklar bepuştligiga sabab böladigan Y xromosomadagi mikrodeletsiyalarni aniqlaş Polimeraza zanjir reaktsiyasi (PCR- polymerase çain reaction) usuli orqali osongina taşxislaş mumkin bölişiga qaramay mikrodeletsiyalarni davolaş haqida hali heç qanday çora tadbir afsuski mavjud emas. Y xromosomasining mikrodeletsiyalarining aniqlanişi bemorlardagi oligozoospermiyani sababini aniqlaşga va prognozini belgilaşga imkon bermoqda. Ayniqsa AZFa va AZF b mikrodesetsiyalik bemorlarda ICSI uçun TESE yordamida ham spermatozoidlarni çiqmasligini oldindan biliş katta ahamiyatga ega. Bundan taşqari Y xromosomasini mikrodeletsiyasi bolgan bölgan bemorlarning ayollarida takror takror homila tuşişlari sonini ortganligni va farzandlarida aqliy zaiflik kuzatilişi ham keltirilmoqda(29). Barça şu sabablardan kelib çiqib oğir oligozoospermiya yoki azoospermiya holatidagi bemorlarga ICSI dan oldin Y xromosomasining mikrodeletsiya testi ötqazilişi şart. Juftlarga tuğilişi mumkin bölgan erkak farzandlarining kelajakda bepuşt yoki jinsiy rivojlanişida muammo bölişligi mumkinligini va nazorat kerakligini tavsiya qiliş kerak böladi.