Gipogonadotrop gipogonadizmni davolaş

Treatment of Hypogonadotropic Hypogonadism

Mazmun: Gipogonadotrop gipogonadizm (HH) yoki ikkilamçi gipogonadizm, gipofizar gormonlarnini yetarli işlab çiqarilmasligi sababli kelib çiqadigan klinik belgilar yeğindisidir. HH’ga Gonadotropin relizing gormon (GnRH) yetarli işlab çiqarilmasligi yoki umuman işlab çiqarilmasligi yoki gipofizar gonadotropinlar sekretsiyasining yetarli emasligi sabab bölişi mumkin. Bu kasallik bilan bir qança tuğma va orttirilgan yoki funktsiyonal va organik patologiyalar birga kelişi mumkin. HH’ning yana bir xususiyati gipatalamo-gipofizar soxadagi ösmalarini yoki sistematik boşqa muammolarni habarçisi bolib ham xizmat qiladi. Aniq va erta taşxis kasalliklarni keltirib çiqarişi mumkin bölgan oğir moddiy va ma’naviy (psixologik) muammolarni oldini olişga xizmat korsatsa, undan taşqari suyak butunligini himoyalaş va saqlaş, fertile holati zararlanganlarda esa ularni oldini oliş va tiklaşga ham yordam beradi. HH taşxisli yoş erkaklarning barçasi farzand köriş orzusida böladi. Şuning uçun bu bemorlarda bepuştlik rivojalanişini gormonlar bilan öz örniga tiklaş mumkinligini yodda tutiş kerak böladi. Bemorlardagi bepuştlik holati gipotalamus darajasidagi muammolarda GnRH bilan gipofiz darajasida bölsa gonadotropinlar bilan tiklaş mumkin boladi. Har qanday davolaş turini ötqazişimizdan qa’tiy nazar bemorlarda spermatozoidlar soni odatda kam böladi. Bu natija bemorlarda farzand korişlik umidini uyğotadi va odatda 5million/ml spermatozoidi bölgan holatlarda bemorlarning 50-80 foizi tabiiy yol bilan farzandli bölaolişadi. Davolaşni muvvafaqqiyatli bölişini körsatkiçlari: boşlanğiç moyak hajmini katta bölişi, moyak tuşuriş operatsiyalarini ötqazmaganliklari, seksual voyaga yetganliklari va avvalroq testosterone preparatlarini qabul qilmaganliklari va hakozolardir. Moyak hajmi 3ml bölganlarda ham hattoki natijaga erişsa böladi faqat örtaça hisobda 2yil davomida beriladigan spermatogenez stimullaş natijasida spermatozoid çiqişi mumkin. Spermatogenezni qayta tiklaş uçun uzoq vaqt kerak bolganligi sababli bemorlar davolanişni 6-12oy oldin boşlaşlari kerak böladi. Xulosa qilib aytganda HH juda kam uçraydigan va odatda davolasa boladigan erkak bepuştliklariga kiradigan kasallikdir. Taşxis qöyiş juda oson. Bemorlarni deyarli barçasi uzoq muddatli gonadotropinlar (hCG+FŞ) bilan davolanişi natijasida farzandli bölaoladi. Faqat eng ahamiyatli nuqtasi har bir bemorga hos doza bölişligi eng avval şu dozani toğri tanlay olişlikda va toki bölali bölgungaça dori qabul qilişi nazoratda turişi kerakligidadir.

Kalit sözlar: bepuştlik, erkak, gipogonadizm, davolaş

Dunyoda kun ötgan sari erkak spermatozoidlari soni borgan sari kamayib bormoqda. Bundan 15-20yil oldin biz bepuştlik sabablarini 60 foizi fanga ma’lum, 40 foizi noma’lum der edik lekin afsuski hozirgi kunda bilimimiz aksinça ekanligiga iqror bölib bormoqdamiz. Y’ani erkaklar bepuştligi muammosi bilan davolayolayotgan bemorlarimiz soni juda ham kamçilikni taşkil qilmoqda. Erkaklarda davolaş mumkin holatlarning eng boşida gormonal muammoli holatlar turadi. Lekin bepuştlikda erkaklarda endokrin muammolar atigi 1-3%ni taşkil qiladi xolos. Erkaklarda fertillikni boşlanişi va davomli bölişida asosiy gormonlar Follikula stimullovçi gormon (FŞ), Luyteinlovçi gormon (LH) va Testosteron (T) gormonlari hisoblansada bundan taşqari bir qança gormonlar, ösiş gormoni va mediatorlari fertillikka bevosita yoki bilvosita öz ta’sirlarini otqazişadi. Bundan taşqari ba’zi sistemali kasalliklar ham gipogonadizmga sabab bölişi mumkin. Gipogonadizmni 2 yoki 3 turga böliş mumkin: 1) Birlamçi gipogonadizm: moyaklardagi muammolar sababli, tuğma yoki orttirilgan kasalliklar sababli 2) Ikkilamçi gipogonadizm: gipofizar muammolar; tuğma yoki orttirilgan kasalliklar sababli 3) Uçlamçi gipogonadizm gipotalamusdagi muammolar; tuğma yoki orttirilgan sababli

Avvalgi ba’zi adabiyotlarda ikkilamçi va uçlamçi gipogonadizmni faqat ikkilamçi deb ham qaralgan. Gipogonadizm kelib çiqişiga sabab böladigan patologik holatlar juda ham kopligi uçun bu maqolada biz ikkilamçi, uçlamçi gipogonadizm sabablari va klinik tajribada eng köp uçraydigan endokrin mummolar sifatida köriladigan izolyatsiyalangan gipogonadatrop gipogonadizm va erkaklar bepuştligini oydinlatamiz. Izolyatsiyalangan gipogonadizmga asosan ikkita kasallik Kallmann sindromi (KS) va Idiopatik Gipogonadotrop gipogonadizm (IHH) sabab böladi. Bu ikki kasallikda ham asosiy muammo GnRH’ning kamligi yoki juda ham kam uçraşi qayd qilingan GnRH retseptor reziztentligidir. Bundan taşqari odatda gipotalamo-gipofizar öqning funktsiyalari izdan çiqmagan böladi. IHH’da faqatgina gipogonadizm kuzatilsa, KS’da esa dastlab anosmiya yoki gipoosmiya, eşitişni yoqolişi, rang ajrataolmaslik, tuğma yurak nuqsonlari, buyrak usti bezi kasalliklari, asab tizimi kasalliklari, psixologiyada özgarişlar va boşqa sistemali kasalliklar bilan birga kelişi mumkin.

Gipogonadizm; gonadal funktsiyani yetarsizligi deb ta’riflanadi. Erkak gipogonadizmi, moyaklarni ikki asosiy (major) funktsiyalaridan bölgan spermatozoid va testosteron işlab çiqarilişini biri yoki har ikkisini ham kamayişi bilan xarakterlanadi. Bu holat moyak patologiyalarida (birlamçi) yoki gipotalamo-gipofizar kasalliklarida (ikkilamçi, uçlamçi) kelib çiqişi mumkin. Buni plazmadagi FŞ va LH konsentrasiyalarini tekşirib aniqlaş va ajratiş mumkin. Birlamçi gipogonadizmda testosteron konsentratsiyasi pastlagan va/yoki spermatozoid soni kamayişi bilan birga FŞ va LH konsentratsiyalari köpaygan böladi. Ikkilamçi va uçlamçi gipogonadizmda esa testosteron, spermatozoidlar, FŞ va LH ham past körsatkiçlarda böladi.

Ikkilamçi gipogonadizmda LH’ning past bölişi sababli testikulyar testosteron işlab çiqarilişi pasayadi va şu sababli intratestikulyar testosteronni kamligiga mos ravişda spermatozoidlarining miqdori ham past böladi. Birlamçi gipogonadizmda esa seminifer tubuluslardagi jarohatlaniş Leydig hujayralaridagi jarohatlardan zalvorliroq bölgani sababli spermatozoidlarni kamayişi testosteronga nisbatan sezilarliroq böladi. Qöşimça ravişda ikkilamçi va uçlamçi gipogonadizmlarda FŞ va LH’ning konsentratsiyalarini past bölganligi sababli testosteronni estradiolga ötişini ta’minlaydigan aromatazalar ham induktsiyalanmaydi şuning uçun bularda birlamçi gipogonadizmga nisbatan ginekomastiyalar kamroq uçraydi. Bepuştlik sababli tekşiruvdan ötgan bemorlarning 3%dan kamroğida endokrinologik muammolar uçraydi.

Bepuşt erkaklarning 0,5-1%ida gipogonadotrop gipogonadizm spermogrammadagi özgarişlar uçraydi bundan taşqari androgen defitsitligining yengil anemiya, qon koagulyatsiyasidagi özgarişlar, suyak ziçligini kamayişi, muskullar atrofiyasi, jinsiy va xotirada pasayiş kabi bir qança belgilari bölgani uçun bemorlardan töliq anamnez yeğiş va tekşiruvlardan ötkaziş juda ham muxim hisoblanadi.

Bu guruxda köplab etiologik omillar yer oladi,

1.     Kallman sindromi: Anosmiya, gipoosmiya

2.     Izolyatsiyalangan GnRH, LH yetişmovçiligi

3.     Prader – Willi sindromi: gipotoniya, semizlik, aqliy zaiflik

4.     Laurence – Moon – Biedl sindromi: retinitis pigmentoza, polidaktiliya, aqliy zaiflik va gipogonadizm,

5.     Rud Sindromi: aqli zaiflik, epilepsiya, ixtiyozis,

6.     CHARGE sindromi: kolobom, koanal atreziya, aqliy zaiflik, kardial nuqsonlar

7.     Örta böyin defektlari

8.     Tuğma gipofiz ageneziyasi va gipoplaziyasi

9.     MORM sindromi: aqliy zaiflik, retinal nuqsonlar, mikropenis

Gonadotropinlar sekretsiyasini pasaytiradigan faktorlar tuğma bölgani kabi orttirilgan ham bölişi mumkin. Tuğma GnRH yetişmovçiligi mavjud gipogonadizm holatllari Kallman sindromi (KS)(anosmiya bilan birga IHH) şaklida yoki hid biliş saqlangan IHH holatida (nIHH) kuzatiladi bularning 60% KS’dan taşkil topadi.

Gipogonadizmni davolaşni rejalaştirişda: gipogonadizmni boşlanişini belgilaş tuğma, voyaga yetişdan oldin yoki voyga yetgandan keyinligini biliş kerak agar voyaga yetgandan keyin rivojlangan bölsa farzand köriş istagi bor yoqligini aniqlaş kerak böladi. Bularni davolaşda albatta e’tiborga oliş şartdir. Hipergonadatrop gipogonadizmda fertillikni ta’minlay olmaganimiz uçun testosteronni normada uşlab turuşlikka qaratilgan davo çoralari böladi xolos. IHH’da gipergonadotrop gipogonadizmdan farqli ölaroq fertillikni ta’minlaş mumkin bölganligi uçun ham ikkilamçi jinsiy belgilarni rivojlantiriş ham farzandli bölişga qaratilgan böladi. Şu maqsadda gonadotropinlar sekretsiyasidagi özgarişlar darajasi inobatga olinib GnRH yoki gonadotropin (an’anaviy yoki noan’anaviy (nokonvansiyonal)) beriş davo çoralari tadbiq qilinadi. Farzandli bölgandan keyin esa örinbosar terapiyani özi davom ettiriladi.

1-Pulsativ GnRH davolaş

Gipotalamik yetişmovçilikka boğliq IHH’da fertillikni ta’minlaşda ta’sirga ega usuldir. Teri ostiga joylaştiriladigan va ritmik ravişda GnRH in’ektsiya qilib turuladigan popma vositasida amalga oşirladi. MAxsus tanlangan bemorlarda juda ham yaxşi natijalar beradi. Gipofizar yetişmovçilik sababli gipogonadizmda va GnRH reseptor rezistantligi holatida umuman ta’sirga ega emas.

2-Gonadotropin bilan davolaş

Ham gipotalamik ham gipofizar yetişmovçilikka boğliq IHH’larda fertillikni ta’minlaş maqsadida foydalaniladi. Davolaşning konvensional (a’nanaviy) va konvensional bölmagan (noa’nanaviy) turlari bor.

2a-Konvensional Gonadotropin bilan davolaş: hCG (inson xorionik gonadotropini) va hMG (inson menopauzal gonadotropini) lari bilan amalga oşiriladi. Bu gormonlarning har ikkisi ham siydikdan ajratib olinadi. hCG, LH bilan tuzulişi öxşaşdir va LH kabi Leydig hujayralariga boğlanib Testosteron işlab çiqarilişini ta’minlaydi. hCG oz miqdorda bolasa ham moyak kanalçalariga (tubul) boğlanib FŞ kabi ta’sir körsatişi mumkinligini körsatadigan ilmiy işlar mavjud. hMG esa FŞ bilan öxşaş tuzulişga ega va FŞ kabi spermatogenezni stimullaşi mumkin. hMĞning biroz bolsa ham LH kabi ta’siri bor lekin spermotogenezni stimullaş uçun qöllanilgan doza Leydig hujayralarini stimullaşga yetarli bölmaydi. Şuning uçun yetarli testosterone işlab çiqarilişini ta’minlaş uçun hCĞdan foydalaniş kerak böladi.

Gonadatropin bilan davolaş paytida bazan gonadotropinlarga qarşi antitelalar ham hosil bölişi mumkin. Bu esa davolaşni samarasizligiga sabab böladi. Ba’zi bemorlarda hCG bilan davolaniş paytida testosteronni konsentratsiyasining köpayişi va uning estradiolga aromatizatsiyalanişi sababli ginekomastiya ham rivojlanişi mumkin.

2b-Konvensiyonal bölmagan davolaş usuli: inson siydigidan yuqori darajada tozalangan sof FŞ (u-hFŞ) va recombinant inson FŞ (r-hFŞ)’i bilan ötqaziladi. Qöllanilayotgan hMG preparatlarining 95%ida allergiya çaqirişi mumkin bölgan oqsillar mavjud. Boz ustiga bu oqsil hMĞni ham FŞ’ning ham ta’sirini pasaytiradi, allergik reaktsiylarga sabab böladi. Şuning uçun xozirgi kunda siydikdan olinadigan yuqori darajada tozalangan preparatlar (r-hFŞ, u-hFŞ) işlab çiqilgan. Sof FŞ (u-hFŞ) inson siydigidan ajratib olinadi. Recombinant FŞ (r-hFŞ) embrion jigaridan izolyatsiyalangan genlarni Xitoy siçqonlari tanasiga kiritiş orqali olinadi. Spesifik aktivligi yuqori, allergik xususiyati juda ham past böladi. Içki LH aktivlaştirişi kuzatilmaydi. Xozirgi kunda işlatilayotgan hCĞlarga antitelalar rivojalnadi va allergiya holatlari ham kuzatiladi. Şuning uçun rekombinant LH olingan lekin erkaklarda işlatiladigan dozalarda olişga erişilgani yoq. Oxirgi yillarda rekombinant hCG bilan har holda umid qilsa böladigan natijalarga erişilmoqda. Konvensiyonal va konvensiyonal bolmagan gonadotropin bilan davolaş usullarini soliştiriş uçun yetarli bölmasa ham ilmiy tekşiruvlar mavjud lekin umumiy bir töxtam yoq. Yanada köproq, kengroq tekşiruvlarga ehtiyoj bor.

3-Örinbosar testosteron terapiyasi

Örinbosar testosteron terapiyasi, gipergonadotrop gipogonadizmda va spermatogenezni boşlagandan keyin IHH’ning natijasini uşlab turuş uçun beriladi. Testosteron terapyiasining maqsadi plazmadagi T konsentratsiyasini imkon qadar fizilologik normalar atrofida tutib turib, ikkilamçi jinsiy belgilarni rivojlantiriş va jinsiy funktsiyani ta’minlab turişdir. Xozirgi kunda testosteronni in’ektsiya, teri osti implanti, per oral, sublinguinal, rektal va transdermal formalari qöllaniladi.

IHH bemorlarda hCG terapiyasi testosterone terapiyasiga bir neça afzalliklar beradi. Bulardan bittasi moyakni kattalaşişidir. Bu xususiyat ayniqsa voyaga yetmaganlarda yaqqolroq namoyon böladi. hCG bilan davolaşda yaxşigina libido bilan ta’minlaş va juda ham kam oz’garuvçan testosteron darajasini xosil qiliş mumkin. Bundan taşqari hCG bilan intratestikulyar Testosteron işlab çiqarişni qözgatiş orqali spermatogenezni boşlanişini ta’minlaş ham mumkin. hCG terapiyasining noqulayligi esa testosterone terapiyasiga nisbatan qimmat va juda ham köp in’ektsiya qilişga ehtiyoj borligidadir. Ba’zi bemorlarda hCG terapiyasi natijasida plazmadagi estradiol darajasi ham kötarilişi kuzatiladi. Bu bemorlarda libido kamayişi va ginekomastiya rivojlanişi kuzatiladi. Ba’zi bemorlarda hCĞga nisbatan antitelalar rivojlanib ta’sirni kamaytiradi.

Bir klinikada ilmiy iş sifatida olib börilgan tekşiruvlarda bemorlarga dastlab berilgan doza bemorlarning 80%ga bu kamlik qildi. Ya’ni plazma testosteron konsentratsiyasi yetarli konsentratsiyaning ostida qöldi va dozani kotarildi va natijada yetarli javob reaktsiyasi kuzatildi. Bu davr 3-6oy davom etdi. Lekin bu davrda bemorlarning heç birida spermada spermatozoid paydo bölmadi. Şundan song hCG dozasini özgartirmasdan FŞ ilova qilindi, dastlab recombinant FŞ preparatlarni topilmaganligi uçun urinar FŞ (uFŞ) 15ta bemorga qilindi, keyinçalik rFŞ topildi va jami 40ta bemorga buyurildi. Dastlab kiçik doza belgilandi 6oy davomida eyakulyatda spermatozoid çiqmagan bemorlarga doza yuqoriroq qilib belgilandi. Bemorlarni moyak ölçamlari jihatidan baholanganda ikki yildan keyin moyak hajmi 8±4 boldi, yani eng kiçik moyak 8ml eng kattasi esa 14ml bölganligi qayd etildi. Lekin heç qaysi bemorda soğlom voyaga yetgan erkak moyak hajmiga yetib börmadi. Bemorlarning sperma hajmi 0.2dan boşlab 2ml gaça çiqdi va bu körsatkiç asosan 6oydan keyin kötarila boşladi. Boşlanişda bemorlarning hammasida azoospermiya mavjud bölib, 6oydan söng ham heç qaysi bemorda spermatozoid körinmadi, faqatgina 9.çi oyga börib spermatozoid paydo böla boşladi. Butun bemorlarni baholaganda quyidagi natijalar kuzatildi 5 ta bemorning (7,7%) eyakulyatida uzun muddatli (˃2yil) davolaşga qaramay spermatozoid paydo bölmadi, 10 ta bemorda (15,3%) 9 oyda spermatozoid paydo böldi, davolaşning 12.çi oyida 35ta bemorda (53,8%), 15.çi oyida 42 ta bemorda (64.6%), 18.çi oyida 52 ta bemorda (80%) va 24.çi oyga kelib 60ta bemorda (92,3%) spermatozoid paydo böldi. 2.çi yilni oxiriga kelib bemorlardagi spermatozoidlar soni 2x10^6/ml bilan 82x10^6/ml orasida edi. Qiziq jihati progressiv xarakatlanuvçi spermatozoidlar ˃80% körildi. Moyak hajmi kattroq bölgan bemorlarda juda erta davrlarda spermatozoid çiqaboşladi, lekin 2.çi yilni oxirlarida barça bemorlarda oxşaş natijalar qayd etildi. Ayollaridagi homiladorlik bölişlik jihatidan baholanganda esa quyidagi natijalar qayd etildi; 65ta bemorning 42tasida (64.6%) spontan homiladorlik roy berdi, 8ta bemorga (12.3%) intra uterine inseminatsiya (IUI) orqali homiladorlik qayd etildi. Spermasida spermatozoid paydo bölmagan 5ta bemorga (7.6%) mikro-TESE + intrasitoplazmatik ine’ktsiya orqali homiladorlikka erişişga harakat qilindi. Amma bularning 3tasidangina spermatozoid topildi, qolgan 2tasidan qayta qilingan mikro-TESE operatsiyalari ham natijasiz qolaverdi. Yana qiziq holat şu böldiki umumiy harakatçan spermatozoidlar (TMS) soni bilan homiladorliklar soni orasida statiksal ahamiyatga ega boğliqlik topilmadi (p ˃0,05). Ayolida homiladorlik kuzatilganlarga qulay va arzon örinbosar testosteron terapiyasi (TRT) taklif qilindi, rozi bölganlarga tadbiq qilindi. Keyingi farzand istagi paydo bölgandan 1,5-2yil oldin murojaat qilişlari va qayta hCG+FŞ terapiyasi olişlari kerakligi tayinlandi. 

Erkaklardagi bepuştlikni guruhlarga ajratilganda; davolaş mumkin bölgan, davolaş mumkin bölmagan va potensial davolab böladiganlar deb 3ta bölib örganiladi. Oxirgi yillarda paydo bolgan Reproduktiv texnologiyalar (Assisted reproductive teçnology (ART)) köpayişi, bemorlarni qulay yol bilan farzandli bölişga undamoqda. Ammo ART’ning qimmatligi, ayolni soğliğiga jiddiy zarar berişi (tuxumdonlarni dorilar bilan giperstimulyatsiyasi, natijada ba’zan hayot uçun havfli giperstimulyastiya sindromi rivojlanişi), erkaklardagi gipofiz ösmalari, moyak ösmalari kabi kasalliklarni ba’zan taşxissiz qölib ketişi kabi bir qança noqulaylik taraflari ham bor. Şuning uçun jamiki bepuştlik holatlarida erkaklarni urolog/androlog tomonida töliq tekşiruvlardan ötqaziş, hal qiliş mumkin bölgan patologiyalarni hal qiliş, agar ki şunda ham natijaga erişilmasagina ART’dan foydalanişlik maqsadga muvofiq bölar edi.

Erkaklardagi bepuştlikni sabablaridan, davolaş mumkin bölganlari orasida IHH va Kalmann sindromlaridir. Har ikkala sindromda ham asosiy muammo gipotalamusdagi neyronlardan GnRH’ni kam işlab çiqarilişidir. GnRH’ning kam işlab çiqarilişi LH va FŞ’larni kami işlab çiqarilişi va natijada gipogonadizmga sabab böladi. IHH’ni erkaklarda uçraşi 1/10.000 bölsa KS’ning uçraşi esa 1/86.000 toğri keladi. 65% holatda mustaqil rivojlangan bölsa 35% irsiy kuzatiladi. Irsiylarning 64% autosomal dominant, 25%i esa autosomal retstsesiv bolib, undan taşqari 11% X geniga boğliq tarzda kuzatiladi. Ba’zi adabiyotlarda voyaga yetganda paydo bölgan yoki hayot davomida orttirilgan IHH’lar ham qayd etilgan lekin rivojlaniş mexanizmi hali toliq ma’lum emas. Juda köplab bemorlar iştirokida olib borilgan bir tekşiruvda 54% IHH, 38% KS va 8%i esa voyaga yetganda paydo bölgan yoki orttirilgan IHH ekanligi qayd qilingan. Patofiziologik genetika haqidagi bilimimiz hali ham juda kam. Şu kungaça juda ham kam tekşirilgan bölib ba’zi ilmiy işlarda faqatgina 4ta gen mutasiyasi (KAL-1, DAX1, Leptin yoki Leptin retseptori va GnRH retseptorlari genlari) keltirib ötilgan xolos. KAL-1geni X genining (Xp^22.3) kalta yelkasida joylaşgan böladi va neyronal hujayraning adgezyon molekulasi bölgan Anosmin-1’ni kodlaydigan gendir. KAL-1 genining mutatsiyalarida embriologik davrda olfaktor bulbusdan gipotalamusga GnRH işlab çiqaradigan neyronlar migratsiyasi va adgeziyasi yakuniga yetmaydi va natijada GnRH sekretsiyasi yetarsizligi sababli gipogonadizm şakllanadi. KAL-1 genining mutatsiyasi X geniga boğliq ravişda köçib ötganda bemorlarni faqatgina 50%’ida kasallik namayon böladi. DAX1 geni buyrak usti beizi postloq qavati va gipatalamo-gipofizar-gonadal (HHG) öqining rivojlanişida katta ahamiyatga ega. Bu gen mutatasiyalarida tuğma buyrak usti bezi gipoplaziyasi va gipogonadizm yuzaga çiqadi. Şu kungaça bitta holat qayd qilingan xolos. Leptin va Leptin reseptori geni mutatsiyasida autosom retstsesiv IHH va erta semizlik kuzatiladi. Juda ham kam ma’lumot keltirilgan. GnRH reseptor geni mutatsiyalarida autosom retstsesiv IHH 2% holatlara aniqlangan. Bu holatlarda GnRH rezistentligi asosiy muammodir. Erkak/Ayol nisbati 4:1-5:1 bolib, irsiy holatlarda 2,5:1 xolatda yuzaga çiqadi. Oxirgi yillarda FGFR1/FGF8, PROK2/PROKR2, NELF, ÇD7, HS6ST1, WDR11 va SEMA3A genlarining Kalmann sindromidagi neyronal migratsidan ma’sul ekanligi aniqlangan. Juda kam uçrasa ham FGFR1, FGF8, PROKR2, ÇD7 va WDR11 genlarining defektlarining normosmik IHH holatlarida ham uçraşi mumkinligi qayd etilgan. IHH va KS aslida yagona kasallikdan köra kengroq spektrga ega patologik holatlardir. Gipogonadizmdan taşqari birga kelişi mumkin bölgan patologiyalar klinik körinişni xosil qiladi. Asosiy belgilari voyga yetişda keç qolişlik va notöliq voyaga yetişni kuzatilişidir. Birlamçi bepuştlik, libido pastligi va erektil disfunktsiya, muşaklar tuzulişi va erkakka xos agressivlikni pastligi, osteoparozga tegişli simptomlar, anosmiya yoki gipoosmiya, qoşimça patologiyalar mavjud bölsa tuğma yurak nuqsonlariga oid simptomlar, nevrologik simptomlar (rang ajrataolmaslik, eşitişni yoqolişi, paraplegiya, epilepsiya va hakozolar), adrenokortikal yetişmovçilik simptomlari uçraşi mumkin. Körikda tana proportsiyasidagi buzuliş (tana yuqori qavati/tana pastki qavati˂1 va quloçini oçganda umumiy tanasini uzunligidan (böyidan) 5sm uzun böladi), tuk bosişda kamayiş, muşaklarda zaiflik, ovozning ingiçkalaşişi, ginekomastiya, skrotal pigmentatsiyada kamayiş va kiçik hajmdagi moyaklar, ba’zan kriptoorxizm, mikropenis (voyaga yetganlarida ˂7) va boşqa qöşimça patologiyalar aniqlaş mumkin böladi. Yuqorida keltirib ötgan ilmiy izlanişimizdagi bemorlarimizda ham bu simptomlarini asosiy qismi mavjud, faqat moyak tuşmay qolişi va ginekomastiya qayd qilinmagan xolos. Barça bemorlarimizda boy uzunligi/oçilgan qöl uzunligi˃1 edi. Boşlanişidagi moyak hajmi 30ta bemorda ˃4ml edi, 35tasida esa ˂4ml edi. Bemorlarning çap bilak suyagi rentgenogrammasiga köra suyak yoşlari 4±2 orqada edi. 

GnRH testi keng qöllanilişiga qaramay hali ham qimmat va turli tuman natijalar berganligi uçun işlatiş işlatmaslik hali ham baxs munozaralar ostida. Bemorlarga GnRH stimulyatsiya testi qilinganda odatda keçikkan javob olinadi. Şuning uçun bitta dozada javob oliş imkoni bolmaganda 4soatlik infuziya yoki 7kun davomida 1 mahaldan 1 hil doza berib javobni yakuniga yetqaziş kerak.

Adabiyotlarda IHH holatlarining 10%ida spontan tuzalişlik keltirilgan bölib bu konstitutsional voyaga yetişişni keçikişga boğliqligi qayd etilgan. Yuqoridagi işimizda ham konsitituitsional keçikişni ajratiş maqsadida davolanişlarga vaqt vaqti bilan tanaffuslar berib borilgan lekin spontan soğayiş heç birida kuzatilmagan.

IHH taşxisini qoyiş juda ham qiyin emas, lekin uni davolaşda hali ham juda köp muammolar mavjud. Çunki bu kasallik bitta tip kasallik belgisini bermasdan keng spektrga egadir. Kasallikni davolaş dori dozalari va foydalaniş muddatlari turli tumanligi sababli yagona standartga keltirib protokollaştiriş mumkin bölmayapti. Kasallikni umr böyi davolaş kerakligi, bemorni, turmuş örtoğini va şifokorini ham bezdirib qöyadi. Şuning uçun kasallikni davolaşni boşlaşdan avval bemorga davolaniş bir umr davom etişini, vaqti vaqti bilan davolaniş tartiblarida özgariş bölişi mumkinligini va sabr bilan davom etilsa asosiy holatlarda ijobiy natijaga erişilişini bemorlarga tuşuntirilişi va bunga işonişlarini ta’minlaşimiz kerak böladi.

Davolaşda testosteron, GnRH va gonadotropinlar qöllaniladi. Ikkilamçi jinsiy belgilarni rivojlantirişda va umumiy soğlomlikni ta’minlaşda TRT’ni özi yetarli bölsa ham farzandli böliş uçun bu davolaşni özi yetmaydi. Spermatogenez uçun intratestikulyar testosteron qondagi testosterondan 50-100 barobar köp bölişligi kera va buni TRT bilan ta’minlab bölmaydi. Albatta intratestikulyar testosteronni köpaytiradigan davolaş muolajalarini belgilaş kerak.

GnRH gipotalamusdan pulsativ tarzda işlab çiqarilib maxsus qon aylaniş portali orqali gipofizning old bölagidan FŞ va LH işlab çiqarilişini ta’minlaydigan gormondir. IHH terapiyasida uzun muddatli ta’sirga ega GnRH agonistidan foydalaniş ta’siri yetarli bölmaydi va albatta pulsativ tarzda berilişi kerak böladi. Buning uçun maxsus portativ pompa mavjud bölib u 5-10µg/120min dozasida GnRH berişni ta’minlab turadi. Pompa kapalaksimon (baboçka) igna bilan qorin terisi ostiga qöyib qöyiladi va 2kunda bir marta igna almaştirilib turiladi. GnRH terapiyasi ötqazilayotgan bemorlarda gipofizning old bölagida FŞ va LH işlab çiqaradigan hujayrlar soğlom bölişi kerak. Aks taqdirda bu davolaş usulini foydasi bölmaydi şuning uçun davolaşni boşlaşdan oldin GnRH sitimulyatisyon testini ötqazilişi şart.

Avvallari ötqazilgan ilmiy işlarda IHH’ni davolaşda GnRH terapiyasining gonadotropin terapiyasidan (hCG/HMG) ança afzalligini keltirilgan edi, lekin oxirgi yillardagi tekşiruvlar şuni körsatdiki har ikkala terapiyaning natijasi jihatidan bir biridan deyarli farqi yoq ekan. Bu mavzuda bir töxtamga keliş uçun soliştirilgan keng qamrovli ilmiy işga ehtiyojimiz bor. GnRH agonistlarining gipofiz yetişmovçiliklarida ta’sir qilmasligi, bu dorilarga nisbatan antitelalarning rivojlanişi, davolanişnini qimmatligi va invazivligi terapiyani noqulayliklaridir.

Erkak fertilligida asosiy ahamiyatga ega gonadotropinlar FŞ, LH va hCG lardir. LH va hCG bir reseptorlar orgali oz ta’sirlarini yuzaga çiqarsa ham hCGnin yarim parçalaniş davrini uzunligi, rekombinant LH preparatlari mavjud bölsa ham köpçilik hCG dan foydalanib kelmoqda. Avvallari asosan homilador ayollar siydigidan olingan hCG va postmenpozal ayollar siydigidan olingan tozalangan FŞ (HMG) foydalanilgan bölsa hozirgi kunda işlab çiqarilayotgan rekombinant hCG va FŞ işlatilmoqda. Rekombinant LH faqat ayollarda qöllanilmoqda.

IHH’ni davolaş hCG bilan boşalanadi, 3-6 oylik davolaşdan song spermogramma va Testosteron tahlillari ötqaziladi, T normada va spermatozoid yoq bölsa davolaşga FŞ  qöşiladi. Bu kombinatsiyon terapiyadan keyin bemorlarning 80%’ida spermotozoidlar paydo böladi, spermatozoidlarning soni kam bölişiga qaramay bularning asosiy qismida homiladorlik röy beradi. Davolaşdan ijobiy natija oliş uçun eng ahamiyatli körsatkiç moyaklarning hajmidir. Moyak hajmi katta bolganlarda natija juda yaxşi böladi. Örtaça hisobda 1 yil davomida spermada uruğ paydo bölmasa bemorlarni doriga nisbatan antitela rivojlanganligiga, proksimal obstruktsiyalarga tekşiriş kerak va dozani kötariş kerak boladi, şunda ham natijasiz bölsa mikro-TESE qilinişi kerak böladi. Agar izolyatsiyalangan LH yetişmovçiligi mavjud bölsa faqatgina hCG va izolyatsialangan FŞ yetişmoçiligida faqatgina rFŞ terapiyalarini özi yetarli böladi.

Adabiyotlar kam bölişiga qaramay farzandlik bölişni xohlaganlarga asosan gonadotropinlar (odatda hCG+FŞ) qöllaniladi. LH va hCG bitta reseptorlar orqali lekin turli lokuslarga ta’siri bilan intratestikulyar testosteronni miqdorini oşiradi. Oxirgi yillargaça LH preparatlari bölmaganligi sababli hCG işlatilar edi. Xozirgi kunda işlab çiqarilayotgan LH preparatlari dozasi kamligi uçun işlatilayotgani yoq. Vaqti kelib yetarli dozada işlab çiqarilsa amaliyotdan qöllanila boşlanadi. Oxirgi on yillargaça FŞ ta’sirini oliş uçun menopauzadagi ayollar siydigidan ajratib olingan uFŞ işlatilar edi, lekin keyingi yillarda rekombinant FŞ ni tarqalişi amaliyotda foydalanişga kirib keldi. Farzand istagida bolganlarga hCG berilib 3-6oy davomida T’ni normal konsentratsiayalarga olib çiqilgandan keyin FŞ preparati ilova qilinadi va toki homiladorlik röy bergungaça şu kombinatsiya davom ettiriladi. Ba’zi adabiyotlarda faqatgina hCG ning ozi bilan eyakulyatda spermatozoid paydo bölganligi haqidagi ma’lumotlar bölişiga qaramay, yuqorida keltirilgan bemorlarning heç birida uruğ paydo bölmadi. Fikrimizça hCG terapiyasining özi bilan spermatozid çiqqan bemorlarda izolyatsiyalangan LH yetişmovçiligi (Pasqualini Sindromi) bölganligi ehtimoli bor. Çunki avvaldan spermatogenezi boşlamagan bemorlarga hCG va FŞ kerak böladi. Yani spermatogenez boşlaşi uçun albatta FŞ şartdir. Spermatogenez boşlagandan keyin esa hCĞni özini davom ettiriş mumkin. Adabiyotlarda rFŞ’ning uFŞ’ga nisbatan effektivliroq deb ataşgan bölsada, bizning fikrimizça ularning effekti aslida beriladigan dozalarga boğliqdir. 

Ba’zi köp iştirokçilik tekşiruvlarda 6-9 oylarda spermatogenezning boşlaganligini, 12-oyining oxiriga kelib umumiy spermatozoidlar sonini 32x10^6 ga yetganini, moyak hajmini 18-oyda 2,5±1mldan 12,2±4.9ml’ga çiqqanini keltirib ötilgan. Odatda homiladorlik uçun kerakli uruğ sonini 15x10^6 sifatida qabul qilingan. Şu normaga yetib kelgan bemorlarning 80%da homiladorlik kuzatiladi. Lekin bu tekşiruvlarni uzun muddatli natijalari keltirib ötilmagan (31, 33, 35). Yuqoridagi tekşiruvmizda hCG+rFŞ/uFŞ terapiyasi bilan boşlangiçdagi moyak hajmi katta bölganlarda moyak hajmini yanada yaxşi kattalaşgani qayd etdik. Lekin heç biri soğlom erkak moyagi darajasiga yetib börmadi. Sperma hajmini 0,2mldan 2,0mlgaça ortib borişi kuzatildi lekin davolaşni 6-oyidan söng boşlandi. Dastlab barça bemorlarda azoospermiya edi va davolanişni 6-oyiga qadar hiç bir bemorda uruğ çiqmadi. Lekin 9-oydan boşlab körina boşladi. Butun bemorlarning atigi 5tasida (7,7%) uzun muddatli davolaş (˃2) natijasida ham uruğ çiqmadi, 10ta bemorda (15,3%) esa 9-oydan boşlab çiqaboşladi. Davolaşni 12-oyida 35(53,8%) ta bemorda, 15-oyda 42(64,6%)ta bemorda, 18-oyda 52(80%)ta bemorda va 24-oyda 60(92,3%) ta bemorda uruğ çiqişi kuzatilgan. Davolanişning ikkinçi yilini oxirida bemorlardagi uruğ soni 2x10^6 bilan 82x10^6 orasida edi. Progressif xarakatçanlar soni ˃80% qayd qilindi. Boşlanişda moyak hajmi kattaroq bölganlarda erta davrlarda spermatozoid çiqişni boşlangan, lekin 2-yilning oxirlarida barça bemorlarni körsatkiçlari deyarli bir xil qayd etilgan.

Ayollaridagi homiladorlik bölişlik jihatidan baholanganda esa quyidagi natijalar qayd etildi; 65ta bemorning 42tasida (64.6%) spontan homiladorlik roy berdi, 8ta bemorga (12.3%) intra uterine inseminatsiya (IUI) orqali homiladorlik qayd etildi. Spermasida spermatozoid paydo bölmagan 5ta bemorga (7.6%) mikro-TESE + intrasitoplazmatik ine’ktsiya orqali homiladorlikka erişişga harakat qilindi. Ammo bularning 3tasidangina spermatozoid topildi, qolgan 2tasidan qayta qilingan mikro-TESE operatsiyalari ham natijasiz qolaverdi. Yana qiziq holat şu böldiki umumiy harakatçan spermatozoidlar (TMS) soni bilan homiladorliklar soni orasida statika jihatida ahamiyatga ega boğliqlik topilmadi (p ˃0,05).

Yuqoridagi ilmiy işni boşqa adabiyotlarga soliştiradigan bölsak, bu iş eng uzoq vaqt nazoratda tutulgan, homiladorlik nisbatlari berilgan, davolaş natijasining eng yuqori bolgan izlanişdir. Buni sabablari uzoq muddat davolanişga bemorlarni köndirganligimiz, kerak bölgan dozani berişga jur’at qilganimiz va davolaşni uzoq muddat olib borganimizdan deb hisoblaymiz (Mualliflari).

Gipogonadatrop gipogonadizmni kam uçraydigan şakllari köpinça tögri taşxislanmasdan boşqa davolaş usullariga tobe tutulmoqda. Amaliyotimizda boşqa markazda taşxisni notoğri qöyilgan va testosteron davolaş kursi olgan va natija bölmaganda bizga murojaat qilgan biz taşxisini qöygaç hCG terapiyasi ötqazişimiz natijasida spontan homiladorlik röy bergan holatlarga ham duç kelmoqdamiz. Leydig hujayrasi gipoplaziyasining, LH reseptori darajasidagi nuqtali mutatsiya sababli juda ham kam uçraydigan holatlar ham hayvonlar ustida olib borilgan tajribalar natijasida ham isbotlangan. Insonlarda va boşqa sut emizuvçilarda, LH reseptorida 11 axon va 10 intron böladi, LH va hCG funtksiyalari uçun bir xil reseptor qöllaniladi. Reseptorlardagi mutatsiya darajasiga va qolgan funksiyasiga qarab testikulyar feminizatsiyadan mikropenisgaça bölgan klinik fenotiplar uçraydi. Şuning uçun Leydig hujayra gipoplaziyasining (LHH) ikki tipi I-tip va II-tip ajratiladi. I-tip juda oğir formasi bölib 1976 yilda ilk marotaba Berthezene va hamkasblari tomonida ta’riflangan edi. Bu holatlarda LH reseptorlari ham LH’ga ham hCĞga javob bermaganligi uçun Leydig hujayralari yetilmaydi va T işlab çiqarmaydilar. Natijada erkak kabi rivojlaniş kuzatilmaganligi uçun passiv ravişda ayollik belgilari rivojlanadi buning natijasida erkak psevdogermofraditizm rivojalanadi. Şu holat yuzasidan Kremer va hamkasblari, Wu va hamkasblari, Themmen va Huhtaniemi’lar tomonida bir neç bemor ma’lumotlari keltirişgan va bular reseptorlardagi mikrodeletsiyalar haqida batafsil yoritişgan (43-45). Fenotipik ustunlikni darajasiga qarab jins almaştirişdan tortib bir umrlik örinbosar Testosteron terapiyasigaça bölgan turli davolaş çoralarini tadbiq qilişgan. II-tip LHH yengil formasi bölib odatda erkak kabi rivojlaniş kuzatiladi. LHH bu tipi haqida 1985y Toledo va hamkasblari birinçi marta keltirib ötişgan va keyinçalik bir neça holatlar yuzasidan maqolalar ham çop etişgan. Bu tipda LH reseptorlaridagi mutatsiya yengil darajada bölib hCĞga toliq, LH’ga qisman javob berişi kuzatiladi. hCĞga töliq javob berganligi uçun intrauterin davrda erkaklik jinsiy a’zolari töliq şakllanadi, lekin voyaga yetiş davrida LH’ga javob bölmaganda yoki qisman bölgan holatlarda voyaga yetişda ortda qoliş yoki mikropenis kuzatiladi. Bularda e’tibor qilişimiz kerak bölgan holat bepuştlik bilan juda keç murojaat qilişganida Leydig hujayralai gipoplaziyaga uçraganligi uçun qilinadigan hCG stimulyatsiyasiga juda ham kam javob berişadi. Bu bemorlardagi hCG testiga beradigan negativ javobdan notögri xulosa çiqarilib örinbosar Testosteron terapiyasi berilsa bemorlar bir umr bepuşt bölib qoladilar. Şuning uçun bu bemorlarda katta dozadagi hCG bilan uzoq muddatli davolaş orqali Leydig hujayralarini yetiltiriş kerak böladi va şundan söng T’ga javobni kutiş kerak böladi. Martens va hamkasblari ota onasi qarindoş bölgan 28,32 va 51 yoşdagi 3ta aka ukalarga II-tip LHH taşxisini qoyib va reseptor darajasidagi mutatsiyalarni batafsil yoritişgan. Gromoll va hamkasblari esa yana ota onasi qarindoş bölgan turk bolaga II-tip LHH taşxisini qöygan va patologiyani LH reseptorlaridagi gomozigot 10-akson deletsiyasi sababli ekanligini körsatib berişgan. Olimlar LH reseptorida LH va hCG ‘ning turli domainlar orqali boğlanib öz ta’sirlarini yuzaga çiqarişini va asosan hCG reseptor domaini zararlanmaganligi uçun hCG terapiyasi bilan gipogonadizm davolaş mumkinligini hattoki eyakulyatda uruğ paydo bölişi mumkinligini ta’kidlaşadi. II-tip LHH holatlarda odatda moyak hajmi normada böladi va biopsiyasida yetilmagan köplab Leydig hujayrasi bilan birga yetilmagan spermatidlar darajasidagi spermatogentik qamal (arrest) aniqlanadi. Bu ham moyak hajmini FŞ nazorat qilişligini, spermatogenezni boşlovçi asosiy gormon FŞ ekanligini va Testosteron asosan spermatogenezning oxirgi bosqiçalarida spermatozoidlarni yetilişida rol olişligi fikrini tasdiqlaydi.

Xulosa qilib aytganda, IHH taşxisi juda qulay, lekin davolaş şifokor va bemordan sabr talab qiladigan mustaqil yagona kasallik bölmagan keng spektrga ega kasalliklar gruppasidir. Har bir bemorni dori dozasi va muddati farqli bölişi mumkin. Sabr-toqat bilan kerakli dozada olib borilgan gonadotropin terapiyasi bilan bemorlarning asosiy qismi farzandli böla olişidilar va soğlom hayot keçiraolişadilar.