• Dec

    19

    2021
  • 256
img

Faqat androloglarga; Y xromosomasi mikrodeletsiyalari va erkaklar bepushtligi.

Jamlanma-saylanma

Dr. Zarifjon Murodov Jumaboevich

 urolog-androlog

18/XII/2021y, soat 23.44

Y xromosomasi mikrodeletsiyalari va erkaklar bepushtligi.

 

Bepushtlik, himoya vositalaridan foydalanmasdan muntazam jinsiy aloqada bo’lganda bir yil ichida oilada homiladorlikni kuzatilmasligi deb ta’riflanadi. Juftlarning tahminan 15%ini o’z ichiga oladigan bu holatda 40-50% sabab erkaklarning kasalligi sababli bo’ladi (1,2). Erkaklar bepushtligining etiologiyasida gormonal buzulishlar, urogenital infektsiyalar, jinsiy muammolar, spermatogenez jarayonidagi buzulishlar va irsiy (genetik) muammolar asosiy rolni oynaydilar(3–5). Genetik omillarni to’rtta asosiy gruppada tasniflash mumkin;

1- Spermatozoid funktsiyalarini izdan chiqaradigan genetik kasalliklar (Birlamchi silliyar diskeniziyasi, miyotonik distrofiyasi, Noonan sindromi (bo’yini kalta, siyrak soch, pastki jag’I kichik, ko’krak qafasi deformatsiyasi, yurak muammolari, autosomal dominant) o’roq hujayralik anemiya, irsiy endokrinopatiyalar va hakozo).

2- Tug’ma ductur deferens ageneziyasi CFTR gen mutatsiyalari (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator -Xlor iyonlarini tashuvchi kanallar patologiyasi, shilliq bilan tiqilshi, 7-xromosomada, autosomal ressesiv).

3- Xromosomal anomaliyalari

4- Izolyatsiyalangan spermotogenez buzulishini keltirib chiqaradigan Y xromosomasi mikrodeletsiyalari (6,7).

Spermatogenez primordial germinal hujayralardan spermatozoid ishlab chiqarishi bilan yakunlanadigan jarayondir. Bu jarayonda ham xromosomal darajasida son va tuzilish jihatidan yuzaga keladigan buzulishlar ham da gen darajasida paydo bo’ladigan mutatsiyalar bepushtlikka sabab bo’ladi. Bularning orasida Y xromosomasi erkak germinal hujayralarini rivojlanishi va keyingi hayotida ham davom etishida ham kerakli ekanligi sababli uning deletsiyalarining ahamiyati asosiy orinni tutadi(8).

Inson genomining atigi 2-3%ni Y xromosomasining genomlari tashkil qiladi. Kalta yelkasi Yp va uzun yelkasi Yq deb nomlanadi. Y xrosomasi psevdoautosomal, geteroxromatin va axromatin qismlardan iborat. Psevdoautosomal qismlar (PARs) Yp’ning va Yq’ning (PAR2) uch tomonlarida joylashadi. Bu qismlar mayoz bosqichida X xromosomasining psevdoautosomal qismlari bilan rekombinatsiyaga kirishadilar. Psevdoautosomal soxadagi genlar xuddi autosomal genlar kabi o’tqaziladi (9). Y xromosomasining ko’p qisimini (95%) rekombinatsiyaga kirmagan qism (NRY) deb nomlangan xromosomaning geteroxromatin va axromatin qismlari tashkil qiladi. Geteroxromatin soxa Yq’ning distal qismida joylashadi va genetik jihatdan ta’sirga ega bo’lmagan bir qator takrorlanadigan seriyalar (DYZ1 ve DYZ2) hosil qiladi. Axromatin qism esa PAR1’ning distal qismida joyalashadi va Yp va Yq’ning parasentromik soxalari bilan sentromer soxasini hosil qiladi. (1-rasm). Jinsni belgilanishi, gonadolastoma, bo’y nazorati va Turner stigma va spermatogenezdan ma’sul jamiki aktiv genlar shu soxada lokalizatsiyalashgandir (8).

 

1-Rasm

Y xromosomasining mikrodeletsiyalari va Oligo/Azoospermiya

Y xromosomasining kalta yelkasidagi (Yp) genlar SRY (Testis-determining factor, also known as sex-determining region Y protein) moyak rivojlanishida, uzun yelkadagi (Yq) genler esa spermatogenez muhim rol oynaydilar. Y xromosomasidagi joylashgan bu genlarning mikrodeletsiyalari bilan bepushtlik orasida aloqa mavjud. Bu mikrodeletsiyalar bilan spermatogenezning bog’liqligini 1976yil Tiepolo va Zuffardi birinchi marta ko’rsatib bergan (10). Tiepolo va Zuffardi 1170 erkaklarda Kariotip analizini o’tqazgach 6 ta azoospermik erkaklarning Yq’ning distalidagi mikrodeletsiyalarni mikroskopik aniqlashadi. Bu 6 holatning ikkitasida bepusht erkaklarning otalarida normal Y xromosomasiga ega ekanligini va holatlarda deletsiyalarning de novo ro’y berganligini qayd etishgan. Bu tadqiqot natijasida fertillik geni yoki gen soxalarini Y xromosomada topilgan qismiga Azoospermik factor (AZF) deb nomlangan.

 

 

 

2-Rasm

 

AZF mikrodeletsiyalari noobstruktiv azoospermiyalarda 15%, og’ir oligozoospermiyalarda 5-10% kuzatiladi. AZF genlari Y xromosomasining uzun yelkasida AZFa, AZFb, AZFc va AZFd soxalarida joylashgandir (11). AZFa soxasi boshqa soxalardan alohida joylashgan. AZFb va AZFc soxalari esa, deletsiyalarining natijasida fenotipik boshqacha bo’lishiga qaramay serialari Yq soxasida kesishadi. Bu soxa AZF b/c deb nomlanadi. AZFa soxasi Yq’ning 11.21 soxasida, interval 5‘da joylashgan. Soxani uzunligi 1-3mb orasida. Y xromosomasining AZFa soxasida joylashgan genlar spermatogenezda rol oynaydi.  AZFa soxasining qismiy (partial) deletsiyalari gipospermotogenez bilan natijalanadi. To’liq (complect) deletsiyalari esa seminifer tubuluslarda germinal hujayralarni yetilishini ingibitsiyalaydi. Bu holatda TESE (Testicular Sperm Extraction) yordamida yetuk spermatozoid topilganligini qayd etgan hech bir tadqiqot hozircha adabiyotlarda yoq. AZFa deletsiyasi mavjud bemorlardan moyaklardan biopsiya qilinsa Faqat Sertoli hujayralari (Sertoli Cell Only (SCO)) sindromi ko’riladi. Undan tashqari USP9Y va DBY genlerining deletsiyalarida esa turli testikulyar fenotiplar bo’lishi mumkinligi keltirilgan (11–14).

AZFb soxasi Yq’da interval 5 va interval 6 orasida joylashadi. Bu soxa bir nechta navbatlashgan gen nusxalari bilan birga juda kop nusxali gen oilalarini ham o’z ichiga oladi. AZFb soxasida joylashgan eng ahamiyatli genlarning orasida RBM (RNA binding motif), CDY (Chromodomain Y), XKRY (XK Related Y), EIF1AY (eukaryotic translation initiation factor 1A, Y-linked), RPS4Y2 (Ribosomal protein S4 Y isoform 2) va SMCY (Selected Mouse cDNA on the Y) larni sanab o’tish mumkin. RBM, SMCY va XKRY genlari Y xromosomasining uzun yelkasida bir necha nusxaga egadir (15,16). O’ttizdan ko’p RBM va psevdogenlari Y xromosomasining har ikkala yelkasida ham mavjuddir. Bu genlar RBM va SRGY ning takrorlanishini 4 nusxasini o’z ichiga oladigan germinal hujayralarining maxsus nuclear proteinlarni o’z ichiga oladi. RBMY1A1 (RNA binding motif protein, Y-linked, family 1, member A1) geni RBM gen oilasining bir a’zosidir va erkak germinal hujayralaridan ishlab chiqariladi (17). Bu gen mRNK saqlanib qolishida va spermatogenez paytida yadrodan ko’chirilishi bilan aloqadordir. Bundan tashqari, RBMY1A1 genining o’zgarishlari AZFb mikrodeletsiyasi fenotipik jihatdan ahamiyatli (18). AZFb soxasida deletsiyalari mavjuda bemorlarda AZFa deletsiyalariga qaraganda normal spermatogonium va birlamchi spermatosit rivojlanishi kuzatiladi. Faqat pre-mayotiz spermatogenetik tormozlanish va SCO natijasidagi azoospermiya kuzatiladi. Shuning uchun AZFb deletsiyalik bemorlarga ham m-TESE tavsiya etilmaydi (19).

AZF soxalarini orasida eng ko’p AZFc soxasida deletsiyalar uchraydi va buning natijasida gipospermatogenez yuzaga keladi. AZFc soxasining deletsiyalari noobstruktiv azoospermiyalik erkaklarda tahminan 12%, og’ir oligospermiya (1ml.da 5mln.dan kam) mavjud erkaklarda 6% uchraydi (20). AZFc Yq’ning distalida joylashgan va deletsiyalari 6C bilan 6E subintervallarda yuzaga keladi. Bular; DAZ (Deleted in azoospermia), BPY2 (Testis-specific basic protein Y 2), CDY (Testis-specific chromodomain protein Y), CSPG4LY(chondroitin sulfate proteoglycan 4-like, Y-linked pseudogene 1), GOLGAZLY (Golgi autoantigen, golgi subfamily a2-like,Y-linked 1),TTY3.1 (Testis-Specific Transcript, Y-Linked 3), TTY4.1 ve TTY7.1’lardir. Bu genlardan birinchi beshtasi spermatogeneda asosiy fundamental bo’lgan proteinlarni kodlaydilar. DAZ geni oilasi 4, BPY2 geni oilasi 3 va CDY geni oilasi esa 2 nusxadan iborat bo’ladi (21–25). Oxirgi yillarda o’tqazilgan tadqiqotlarda Y xromosomasining intraxromosomal rekombinatsiyalaridan kelib chiqadigan va gr/gr, b1/b3, b2/b3 deb nomlangan AZFc subdeletsiyalarining ham mavjudligini qayd etildi (25–27) (2-rasm). Bepusht erkaklarda eng ko’p gr/gr deletsiyalari %2.1–%12.5 nisbatida kuzatiladi. Gr/gr deletsiyalarida DAZ (DAZ1/DAZ2) genining to’rt nusxasidan ikkitasining va BPY2 genining uch nusxasidan bittasining yoqolishi kuzatiladi va bu holat spermatogenetik yetishmovchilikka sabab bo’ladi. B1/b3 va b2/b3 deletsiyalarida esa DAZ genidanm ikki nusxa BPY2 genidan bir yoki ikki nusxa mavjud boladi (22–25).

AZFd soxasi oxirgi yillarda alohida gen soxasi sifatida AZFb va AZFc  soxalarini orasida joylashganligi aytilmoqda. AZFd deletsiyasida yengil oligozoospermiya yoki spermatozoid sonining yetarli bo’lishiga qaramay morfologiyasidagi defektlari ko’p bo’lgan bemorlardir (28).

 

Y xromosomasining mikrodeletsiyalarida genetik maslaxat

Erkaklar bepushtligiga sabab bo’ladigan Y xromosomadagi mikrodeletsiyalarni aniqlash Polimeraza zanjir reaktsiyasi (PCR- polymerase chain reaction) usuli orqali osongina tashxislash mumkin bo’lishiga qaramay mikrodeletsiyalarni davolash haqida hali hech qanday chora tadbir afsuski mavjud emas. Y xromosomasining mikrodeletsiyalarining aniqlanishi bemorlardagi oligozoospermiyani sababini aniqlashga va prognozini belgilashga imkon bermoqda. Ayniqsa AZFa va AZF b mikrodesetsiyalik bemorlarda ICSI uchun TESE yordamida ham spermatozoidlarni chiqmasligini oldindan bilish katta ahamiyatga ega. Bundan tashqari Y xromosomasini mikrodeletsiyasi bolgan bo’lgan bemorlarning ayollarida takror takror homila tushishlari sonini ortganligni va farzandlarida aqliy zaiflik kuzatilishi ham keltirilmoqda(29).  Barcha shu sabablardan kelib chiqib og’ir oligozoospermiya yoki azoospermiya holatidagi bemorlarga ICSI dan oldin Y xromosomasining mikrodeletsiya testi o’tqazilishi shart. Juftlarga tug’ilishi mumkin bo’lgan erkak farzandlarining kelajakda bepusht yoki jinsiy rivojlanishida muammo bo’lishligi mumkinligini va nazorat kerakligini tavsiya qilish kerak bo’ladi.